Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы. Ингибиторы протонной помпы при хроническом панкреатите


Сочетанная терапия ингибитором протонной помпы и антацидом: когда это необходимо. | #11/10

История применения средств для подавления синтеза и нейтрализации соляной кислоты насчитывает не одно тысячелетие [1], однако первые препараты, эффективно блокирующие желудочную секрецию, появились около 100 лет назад, а наиболее эффективные средства, блокирующие «протонную помпу», — только в последние десятилетия. Сегодня известно, что секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного насоса — Н+К+-АТФазы. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где их концентрация в 1000 раз превосходит концентрацию в крови. В секреторных канальцах эти лекарственные средства претерпевают ряд изменений, в результате которых переходят в активную форму и образуют прочные ковалентные связи с определенными участками Н+К+-АТФазы, исключая возможность конформационных переходов фермента, и блокируют его работу.

По своей химической структуре ИПП относятся к классу бензимидазолов, отличающихся друг от друга радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Существует несколько препаратов этой группы: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Именно ИПП обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств. Для сравнения — процент снижения интрагастральной кислотности при применении ранитидина 300 мг или фамотидина 40 мг составляет 69% и 70% соответственно. Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН > 3 в течение 18 часов в сутки, для заживления рефлюкс-эзофагита — > 4, для эрадикации инфекции H. pylori — > 5.

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина уступают ИПП, в силу более выраженного антисекреторного эффекта последних, позволяющего достигать оптимальных значений рН при лечении кислотозависимых заболеваний. Помимо этого, длительный прием блокаторов Н2-рецепторов гистамина сопровождается увеличением числа париетальных клеток, а также рецепторов как к гистамину, так и гастрину (рис. 1). Уступая в эффективности и безопасности ИПП, блокаторы Н2-рецепторов гистамина в настоящее время занимают позиции, ограниченные непереносимостью/толерантностью к ИПП.

Казалось бы, назначив ИПП, можно забыть и о блокаторах Н2-рецепторов гистамина, и об антацидах. Однако не совсем правильно было бы сводить патогенез химического повреждения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта к воздействию только кислотного фактора. Немалая роль принадлежит также компонентам дуоденального содержимого — желчным кислотам, лизолецитину. Эти вещества, ретроградно попадающие в просвет желудка и пищевода, наносят существенный вред слизистой оболочке, «неадаптированной» к их воздействию, а желчные кислоты дополнительно стимулируют секрецию сока поджелудочной железы.

В чем же секрет терапевтической актуальности антацидов на протяжении нескольких столетий. По своей химической природе антацидные средства — это основания, вступающие в реакцию с соляной кислотой, в результате чего образуются хлориды, вода и иногда углекислый газ. При повышении рН до 3,5 антациды связывают ионы водорода на 99%, что сопровождается значительным уменьшением их диффузии в слизистую оболочку и препятствует прямому повреждающему действию соляной кислоты. Антациды препятствуют проявлению агрессивных свойств соляной кислоты, уже выделившейся в просвет желудка.

Сила действия антацидных препаратов определяется их кислотонейтрализующей активностью (КНА), которая выражается в миллиэквивалентах (количество 1N соляной кислоты, титруемое до рН 3,5 определенной дозой препарата за установленное время). КНА различных антацидов варьируется в широких пределах (табл.).

Скорость наступления антацидного эффекта определяется скоростью растворения препарата и его лекарственной формой. Быстрое развитие буферного эффекта характерно для натрия гидрокарбоната, кальция карбоната, а также гидроксида магния, которые достаточно легко растворяются в желудке. Суспензии обычно растворяются быстрее, чем твердые лекарственные формы. На продолжительность действия антацидов существенно влияет скорость их эвакуации из желудка, которая определяется, в свою очередь, наличием или отсутствием пищи в желудке. Антацидный препарат, принятый через час после еды, дольше задерживается в желудке и обеспечивает более продолжительный эффект.

В настоящее время существует две основные группы антацидов. Классификация антацидов базируется на их способности к всасыванию. В соответствии с этим антациды условно разделяют на всасывающиеся (растворимые) и невсасывающиеся. Всасывающиеся антациды могут оказывать системные эффекты, невсасывающиеся действуют преимущественно в желудочно-кишечном тракте.

Таким образом, интегральный механизм действия современных антацидных средств складывается из:

  • нейтрализации соляной кислоты в желудке;
  • предотвращения обратной диффузии ионов водорода;
  • адсорбции пепсина и желчных кислот;
  • цитопротекции;
  • снижения внутриполостного давления в желудке и ДПК;
  • противодействия дуоденогастральному рефлюксу;
  • нормализации гастродуоденальной эвакуации.

Итак, ИПП и антациды имеют различные точки приложения: ИПП наиболее эффективно подавляют продукцию соляной кислоты, а антациды нейтрализуют уже синтезированные агрессивные молекулы желудочного сока, связывают пепсин и желчные кислоты, оказывая помимо этого и цитопротективное действие. В каких же клинических ситуациях наиболее оправдана данная комбинация.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

Монотерапия невсасывающимися антацидами может быть оправдана в случае впервые выявленной неэрозивной формы ГЭРБ у молодых, когда изменение образа жизни и терапия антацидами может быть достаточно [3]. Вместе с тем антациды и алгинаты должны быть рекомендованы больным в режиме «по требованию» [4], а также (при смешанном либо щелочном рефлюксате) в качестве компонента комплексной курсовой терапии в сочетании с ИПП и прокинетиками (рис. 2). Среди антацидных средств, назначаемых в комбинации с ИПП, наибольшая доказательная база накоплена в отношении Маалокса [5]. Оптимальное соотношение гидроксидов алюминия и магния (0,9 в суспензии и 1,0 в таблетках) обеспечивает взаимодополняющее действие компонентов препарата, определяющее быстрый и продолжительный антацидный эффект и, как правило, легкое послабляющее действие. Маалокс не только активно нейтрализует соляную кислоту, что обусловливает скорость наступления положительного эффекта, но и способен адсорбировать ее, пролонгируя антацидное действие (на период не менее 3 часов). Буферное действие препарата обеспечивает достижение внутрижелудочного рН 3,0–3,5, что не только предотвращает развитие вторичной гиперсекреции, характерной для более высокого повышения рН, но и позволяет использовать его при кислотозависимых заболеваниях вместе с антисекреторными препаратами. Сочетанная терапия ГЭРБ ИПП и Маалоксом отвечает основным целям терапии пациентов с ГЭРБ, так как способствует более полному и частому устранению симптомов заболевания, то есть более раннему и частому наступлению клинической ремиссии, эндоскопической, гистологической ремиссии, а также улучшению качества жизни пациентов вследствие стихания основных симптомов заболевания [7].

Язвенная болезнь

Комбинация ИПП с антацидом показана при длительно незаживающих язвах для усиления цитопротективного эффекта (рис. 3). Современные невсасывающиеся антациды оказывают цитопротективное действие, обусловленное увеличением синтеза простагландина Е2, стимуляцией секреции бикарбонатов и защитной мукополисахаридной слизи, улучшением микроциркуляции и фиксацией эпителиального фактора роста в зоне язвенного дефекта. Таким образом, комбинированная терапия с антацидом позволяет наиболее эффективно стимулировать локальные репаративно-регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез.

Хронический панкреатит

В настоящее время к кислотозависимым заболеваниям относят не только те, при которых соляная кислота выступает как реализующий фактор, но и заболевания, при которых соляная кислота поддерживает течение (прогрессирование) болезни и в лечении которых без блокаторов секреции (или связывания кислоты) обойтись нельзя. При хроническом панкреатите вследствие внешнесекреторной недостаточности или нарушения выделения панкреатического сока нередко наблюдается значительное снижение продукции бикарбонатов поджелудочной железой, что приводит к нарушению нормального процесса «защелачивания» дуоденального содержимого. Последствием этого может являться нарушение высвобождения и активации частиц ферментных препаратов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Кроме того, при низких значениях рН происходит преципитация желчных солей и нарушение эмульгации жира, что снижает его доступность для расщепления липазой.

В соответствии с этим для достижения более высоких значений рН в двенадцатиперстной кишке и повышения эффективности ферментной терапии целесообразно одновременное назначение антацидов за 30 мин до и через 1 ч после еды и антисекреторных препаратов. В ряде исследований было продемонстрировано, что Маалокс обладает умеренной пепсиноадсорбирующей активностью, что, с одной стороны, усиливает его терапевтический эффект, а с другой — не «выключает» желудок из процесса гидролиза компонентов химуса. Он также адсорбирует желчные кислоты и лизолецитин, что позволяет предотвращать пептическое поражение слизистой оболочки желудка и пищевода у больных с дуоденогастральным и дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом и при несинхронном попадании в двенадцатиперстную кишку химуса, желчи и секрета поджелудочной железы у больных, перенесших холецистэктомию или эндоскопическую папиллосфинктеротомию. Эти свойства препарата полезны больным с хроническим рецидивирующим панкреатитом, возникшим вследствие билио- или дуоденопанкреатического рефлюкса, т. к. желчные кислоты, попавшие в проток поджелудочной железы, участвуют в интрапанкреатической активации трипсиногена, а лизолецитин имеет выраженное панкреотоксическое действие [8].

В последние годы появились отдельные сообщения о возможности развития синдрома «рикошета» кислотной гиперсекреции (rebound acid hypersecretion) после прекращения 8-недельного курса ИПП [9], что делает целесообразным комбинацию с антацидами на этапе отмены ИПП [10].

Таким образом, антациды сохраняют свою актуальность и в эру ИПП, позволяя в комбинации с ними существенно повысить эффективность терапии пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

Литература

  1. Baron J. H. The History of Acid Inhibition // Yale journal of biology and medicine. 1994, 67, pp. 97–106.
  2. Ушкалова Е. А. Клиническая фармакология современных антацидов // Фарматека. 2006, № 11 (126). Руководства и рекомендации для семейных врачей и терапевтов.
  3. Маев И. В., Самсонов А. А., Трухманов А. С., Мотузова Е. В., Голубев Н. Н. Положительный опыт применения антацида Маалокс у больных с впервые выявленной неэрозивной рефлюксной болезнью // Русский медицинский журнал (прил. «Болезни органов пищеварения»). 2008. Том 10. № 2.
  4. Modlin I. M., Hunt R. H., Malfertheiner P. et al. Diagnosis and Management of Non-Erosive Reflux Disease — The Vevey NERD Consensus Group Digestion. 2009; 80: 74–88.
  5. Старостин Б. Д., Старостина Г. А. Сочетанная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Русский медицинский журнал (прил. «Болезни органов пищеварения»). 2009. № 4. С. 238–241.
  6. Hershcovici Tiberiu, Fass Ronnie Nonerosive Reflux Disease (NERD) — An Update J Neurogastroenterol Motil, 2010, № 1, January, vol. 16. DOI: 10.5056 jnm.2010.16.1.8.
  7. Бордин Д. С., Машарова А. А. Эффективность Маалокса при длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Русский медицинский журнал. 2008. Том 16. № 5, с. 349–353.
  8. Шульпекова Ю. О., Ивашкин В. Т. Антациды и их место в лечении панкреатита // Русский медицинский журнал (прил. «Болезни органов пищеварения»). 2004. № 2, с. 53–56.
  9. Reimer C., Sondergaard B., Hilsted L., Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy // Gastroenterology. 2009, July, 137 (1): 80–87.
  10. Niklasson A., Lindstr L., Simrn M. et al. Dyspeptic symptoms development after discontinuation of a proton pump inhibitor: a double-blind placebo-controlled trial // Am J Gastroenterol. 2010, 105: 1531–1537.
М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессорЕ. Е. ДушебаВ. В. Юргель

ОмГМА, Омск

Контактная информация об авторах для перписки: [email protected]

 

www.lvrach.ru

Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы | #08/14

Кислотозависимые заболевания представляют большую группу страданий, требующих зачастую пожизненной кислотосупрессивной терапии. С позиции патогенеза, прогнозируемой эффективности и безопасности, рациональным выбором для длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эпигастрального болевого синдрома, профилактики НПВП-гастропатии, лечения синдрома Золлингера–Эллисона является класс препаратов, названных «ингибиторы протонного насоса или помпы» (ИПП). В Анатомо-терапевтическо-химической международной системе классификации лекарственных средств (АТХ) эта группа препаратов имеет код A02BC и входит в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 5 лекарственных средств: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол [2].

ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП. Большинство пациентов лечились ИПП более 180 дней [3]. Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках экспериментов доказан широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, разовые пероральные дозы омепразола до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. Однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов. Повышение дозы до 280 мг сопровождалось общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза рабепразола, принятая преднамеренно, составила 160 мг с минимальными нежелательными явлениями, не потребовавшими лечения [2].

Как и другие лекарственные препараты, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным эффектом считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований были зафиксированы неспецифические неблагоприятные нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до < 1/10 пациентов, принимавших ИПП) возникали жалобы на головную боль, боль в животе, запор, диарею, метеоризм и тошноту. Имеется ограниченное число наблюдений о возможности эффективной замены одного ИПП другим в случаях возникновения неблагоприятных лекарственных реакций или индивидуальной непереносимости какого-либо из препаратов этой группы [2].

Препарат-специфические побочные эффекты: P-гликопротеин, цитохром CYP450

Полипрагмазия является зачастую вынужденным решением при лечении полиморбидных пациентов. При этом возникает необходимость оценить потенциальный риск взаимодействия препаратов. ИПП отличаются по профилю и выраженности межлекарственных взаимодействий из-за различий в степени подавления переносчиков (транспортеров) лекарств и особенностей метаболизма.

Аденозин-трифосфатзависимый эффлюксный транспортный Р-гликопротеин

Одним из препарат-специфических побочных эффектов является взаимодействие ИПП с аденозин-трифосфатзависимым эффлюксным транспортным Р-гликопротеином — продуктом АВСВ1 (MDR1) гена. Р-гликопротеин обладает способностью уменьшать внутриклеточное накопление и цитотоксичность структурно и функционально различных лекарств. Его функцией являются энергозависимый транспорт (эффлюкс) за пределы клетки и уменьшение внутриклеточной концентрации большого числа ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов. Субстратами, влияющими на активность Р-гликопротеиновой транспортной системы, являются дигоксин, циметидин, такролимус, нифедипин, кетоконазол и амитриптилин. ИПП в разной степени подавляют эту транспортную систему, повышая концентрацию препаратов в крови. В эксперименте было показано, что 50% ингибирование Р-гликопротеин-опосредованного эффлюкса дигоксина достигается при различных концентрациях ИПП (17,7 мкмоль/л для омепразола, 17,9 мкмоль/л для пантопразола и 62,8 мкмоль/л для лансопразола) [5]. Это исследование продемонстрировало большую безопасность лансопразола по сравнению с омепразолом и пантопразолом при сочетании дигоксином. Рабепразол (оригинальный препарат Париет) обладает минимальной тропностью к Р-гликопротеину [6]. Прямое сравнительное наблюдательное исследование лансопразола и рабепразола по степени взаимодействия с цитостатиками после трансплантации органов выявило меньшее влияние на Р-гликопротеин рабепразола, что обеспечило большую безопасность [7].

Цитохром Р450

Все ИПП в различной степени подвергаются биотрансформации в печени, что повышает их гидрофильность и тем самым способствует выведению из организма. Окислительный метаболизм ИПП проходит с участием субстрат-специфичных изоферментов 2 и 3 семейства цитохрома Р450. В ходе метаболизма с участием изоформы CYP2C19 образуются гидрокси- и деметилированные метаболиты, а через окисление CYP3A4 — сульфон. Максимальной аффинностью к CYP2C19 обладают омепразол (тестовый субстрат) и эзомепразол, что объясняет их высокий потенциал взаимодействия. При одновременном применении омепразола и эзомепразола с препаратами, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин, может увеличиться концентрация этих препаратов в плазме крови и, соответственно, потребоваться уменьшение их дозы [2].

Два ИПП — пантопразол и рабепразол (Париет) обладают особенностями метаболизма, обеспечивающими наименьший риск взаимодействия с другими ксенобиотиками на уровне системы CYP450 [8–10]. Пантопразол, после прохождения I окислительной фазы метаболизма в системе цитохрома, завершает процесс гидрофилизации с участием сульфотрансферазы цитозоля через конъюгацию с сульфатом (II фаза биотрансформации). Конъюгированный сульфат — основной метаболит в плазме. Рабепразол (Париет) имеет преимущественно неэнзиматический нецитохромовый метаболизм. Основным метаболитом рабепразола является тиоэфир. Сульфон — основной метаболит других ИПП (омепразола, эзомепразола и лансопразола), практически не определяется в крови. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты и карбоновой кислоты. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом. Суммарное выведение составляет 99,8% [2, 8].

Для оценки ингибирующего влияния ИПП на активность ферментов цитохрома Р450 проведен целый ряд экспериментов с микросомами печени человека и рекомбинантными изоформами. Оценивалось значение константы ингибирования (Ki) — минимальной концентрации ИПП для блокирования активности фермента. Выявлены различия в Ki для всех ИПП (лансопразол — 0,4–1,5 мкм, омепразол — 2–6 мкм, эзомепразол — ∼8 мкм, пантопразол — 14–69 мкм и рабепразол — 17–21 мкм) [9]. Высокие значения Ki для пантопразола и рабепразола свидетельствуют о более низком потенциале взаимодействия, что подтверждается и другими источниками официальной информации (табл. 1).

Декслансопразол (одобрен к применению с США) и лансопразол, напротив, могут ускорять элиминацию препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP1А2, в частности теофиллина [11].

Клопидогрел

Клинической иллюстрацией значения межлекарственного взаимодействия может служить дискуссия о ИПП и клопидогреле.

На ежегодной научной сессии американского общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции (SCAI) 6 мая 2009 г. были доложены результаты исследования The Clopidogrel Medco Outcomes Study, в котором оценивалась клиническая эффективность двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) (Аспирин + клопидогрел) и ДАТ в комбинации с ИПП у больных после ангиопластики коронарных артерий со стентированием. В исследование было включено 16 690 пациентов. Больные принимали ИПП (пантопразол, эзомепразол, омепразол или ланзопразол) в среднем в течение 9 месяцев. Основные клинические исходы включали госпитализации по поводу сердечных приступов, нестабильной стенокардии, инсульта и повторной реваскуляризации миокарда. Комбинация ИПП с клопидогрелом (Плавиксом) увеличивала риск повторных коронарных событий на 50%. До 70% всех событий приходилось на приступы стенокардии и нестабильную стенокардию, 48% — на инсульт и транзиторные ишемические атаки, а в 35% случаев потребовались повторные коронарные процедуры [12]. Анализируя данные исследования The Clopidogrel Medco Outcomes Study и другие работы, Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) в 2010 г. преду­предило о риске снижения эффективности клопидогрела (Плавикс) при одновременном применении с любым ИПП независимо от временных рамок, разделяющих прием препаратов в течение суток.

На сегодняшний день получены противоречивые данные о влиянии ИПП на эффективность клопидогрела [13]. Вероятно, сложность трактовки данных объясняется особенностями фармакокинетики самого клопидогрела (Плавикс). Препарат является пролекарством с фармакогенетическими различиями метаболизма. Однако, несмотря на неоднозначную трактовку клинической значимости взаимодействия с клопидогрелом, фирмами-производителями лекарств и FDA пересмотрены инструкции по применению клопидогрела, омепразола и эзомепразола. Новая маркировка предписывает не сочетать перечисленные выше препараты из-за большего, по сравнению с другими ИПП, влияния омепразола и эзомепразола на CYP2C19-опосредованный метаболизм клопидогреля. По результатам исследований отмечено фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16% [2]. При необходимости гастропротекции на фоне приема клопидогрела рекомендуется назначать пантопразол, рабепразол, лансопразол или декслансопразол [14].

Класс-специфические побочные эффекты: биодоступность препаратов с рН-зависимой абсорбцией

Класс-специфические эффекты не зависят от конкретного препарата. Их возникновение связано с фармакологическим действием ИПП. Так как применение этих препаратов прогнозируемо приводит к выраженному и длительному подавлению выработки соляной кислоты, повышение рН содержимого желудка снижает биодоступность препаратов с рН-зависимой абсорбцией. К такому типу взаимодействия можно отнести взаимодействие ИПП с кетоконазолом и итраконазолом. Концентрация этих противогрибковых препаратов в плазме крови при одновременном применении будет снижаться, что может потребовать коррекции дозы [2].

К класс-специфическим эффектам, обусловленным снижением кислотности желудочного сока, относят и выявленное влияние на абсорбцию цианокобаламина (витамина В12), железа, кальция и магния.

Дефицит витамина В12

В организме человека витамин В12 практически не вырабатывается. В желудке витамин В12, содержащийся в пище животного происхождения, под влиянием пепсина связывается с R-белками — транскобаламинами I и III. Эта фаза трансформации необходима для осуществления связи витамина В12 с внутренним фактором Касла в двенадцатиперстной кишке и последующим всасыванием в подвздошной кишке. При ахлоргидрии нарушается переход пепсиногена в пепсин, что приводит к нарушению всасывания и развитию В12-дефицитного состояния и анемии [15].

Короткие курсы ИПП практически не влияют на метаболизм витамина В12 в организме. Еще несколько лет назад результаты клинических наблюдений и метаанализов свидетельствовали о повышении риска анемии только при неблагоприятном преморбидном фоне: у пожилых пациентов с атрофическим гастритом, сочетанным с Helicobacter pylori-ассоциированным и аутоиммунным гастритом, после резекции желудка, при лечении высокими дозами ИПП больных с синдромом Золлингера–Эллисона [16, 17]. Однако результаты последнего опубликованного крупного сравнительного ретроспективного исследования 25 956 пациентов с верифицированной В12-дефицитной анемией позволили сделать вывод о том, что применение антисекреторной терапии в течение двух и более лет достоверно дозозависимо ассоциировалось с повышением риска В12-дефицита (ИПП — ОШ = 1,65 [95% ДИ 1,58–1,73] и блокаторов Н2-рецепторов гистамина — ОШ = 1,25 [95% ДИ 1,17–1,34]) [18].

Дефицит железа

Абсорбция железа также является рН-зависимой. Железо в пище содержится в основном в форме нерастворимого плохо всасывающегося трехвалентного железа Fe (III). Железо всасывается в тонкой кишке только после солюбилизации соляной кислотой и окисления до двухвалентной формы Fе (II) [19]. Кратковременная гипохлоргидрия и ахлоргидрия при нормальном рационе не приводит ни к латентному, ни к явному дефициту железа в организме. Однако длительная кислотосупрессивная терапия ИПП повышает риск развития железодефицитных состояний вследствие мальабсорбции железа [20].

Остеопороз

Первые сведения о том, что ИПП могут снижать минеральную плотность костей, появились в публикациях в 1995 г. Сперва доминировала точка зрения о непосредственном влиянии ИПП на ионные насосы или кислотозависимые ферменты костной ткани, вызывая процессы структурного ремоделирования с развитием остеопении и остеопороза [21]. В настоящее время обсуждается теория мальабсорбции кальция: на фоне медикаментозной ахлоргидрии нарушается переход солей кальция в растворимую форму, ухудшая абсорбцию кальция. Сообщение о новом класс-специфическом побочном действии — повышении риска перелома бедра, запястья, позвоночника у пациентов старше 50 лет при приеме высоких доз ИПП более 1 года было опубликовано 25.05.10 г. на сайте FDA [22]. Недавно стали известны результаты канадского мультицентрового популяционного исследования, посвященному оценке остеопороза. Минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного отдела позвоночника (L1-L4) оценивалась в исходном состоянии пациентов, через 5 и 10 лет на фоне приема ИПП. Сделан вывод о том, что использование ИПП не привело к прогрессированию изменений костной ткани [23].

Гипомагниемия

В 2006 г. впервые была описана гипомагниемия на фоне длительного приема ИПП [24]. В 2011 г., несмотря на единичные случаи, FDA опубликовало сообщение о новом непредвиденном нежелательном явлении — гипомагниемии. Механизм развития гипомагниемии в настоящее время неясен. Симптомы возникают при снижении уровня магния < 0,5 ммоль/л. Указанному снижению часто сопутствует гипокалиемия. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Пероральный прием препаратов магния уменьшает выраженность клинической симптоматики, но не повышает сывороточную концентрацию магния. В то же время отмена ИПП приводит к восстановлению минерального баланса [25]. У пациентов, длительно принимающих ИПП в сочетании с дигоксином или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), необходимо контролировать уровень магния до начала лечения ИПП и в период лечения. Данные по взаимодействию суммированы в табл. 2.

Учитывая влияние на метаболизм минералов и витаминов, необходимо взвешенно подходить к подбору дозы и длительности назначения ИПП пациентам, особенно старших возрастных групп, с учетом индивидуальных особенностей метаболизма и коморбидных состояний.

Класс-специфические побочные эффекты: гипергастринемия, онкогенный потенциал

Подавляя кислотопродукцию в желудке по механизму обратной связи, все ИПП способствуют повышению уровня сывороточного гастрина. Гастрин стимулирует рост некоторых типов эпителиальных клеток (желудка, слизистой оболочки толстой кишки, поджелудочной железы) [26]. Основой опасений в отношении повышения риска развития рака у людей были эксперименты, выполненные на трансгенных мышах с мутантной формой АРС (APCMin-/+). Автору удалось показать влияние индуцированной омепразолом гипергастринемии на скорость пролиферации клеток аденомы и сокращение продолжительности жизни мышей. Гипергастринемия у людей, длительно (от 5 до 15 лет) непрерывно принимающих ИПП, действительно сопровождалась гиперплазией энтерохромаффинноподобных клеток желудка, увеличением массы обкладочных клеток, увеличением уровня хромогранина А (CgA). Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1–2 недель после прекращения лечения. Однако ни в одном случае эти изменения не привели к развитию дисплазии, рака или нейроэндокринных опухолей. Кроме того, при отсутствии H. pylori, атрофия слизистой оболочки желудка не прогрессировала ни в антральном, ни в фундальном отделах [27–30].

В доступной литературе имеются противоречивые данные относительно риска развития полипов желудка на фоне длительной терапии ИПП. Однако многолетние наблюдения позволяют сделать вывод о том, что риск малигнизации этих полипов крайне низок при условии эрадикации H. pylori [31].

Эпидемиологических исследований, направленных на изучение связи между длительным лечением ИПП и риском рака поджелудочной железы, не проводилось.

При приеме ИПП обычно увеличивается выработка биологически активного амида гастрина, трофическое воздействие которого на эпителий может быть относительно слабым и обратимым. Частота развития полипов в желудке не коррелирует с уровнем гастрина. У препаратов группы ИПП не подтвержден онкогенный потенциал у людей.

Класс-специфические побочные эффекты: инфекционные осложнения

Гипо- и ахлоргидрия на фоне приема ИПП способствует колонизации желудочно-кишечного тракта патогенной и условно-патогенной микрофлорой, вызывая дисбиотические изменения различных локусов организма.

C. difficile-инфекция

Растет число сообщений о риске развития клостридиальной инфекции во внебольничных условиях при отсутствии других факторов риска Clostridium difficile [32]. Нозокомиальная клостридиальная инфекция на фоне длительного применения ИПП чаще развивается после курса антибактериальной терапии у пожилых и пациентов с иммуносупрессией. У больных в критических состояниях, получающих антисекреторные препараты для профилактики кровотечений, ИПП являются независимым фактором риска клостридиальной диареи [33]. Вероятность развития C. difficile-ассоциированной диареи по показателю number needed to harm (NNH) — число больных, которым в результате лечения причинен вред, = индекс потенциального вреда — составляет 1 случай на 3925 человек, принимавших ИПП в течение года [34]. Не получила подтверждения гипотеза о повышении риска рецидивирующего течения клостридиальной инфекции на фоне ИПП [35].

Пневмония

В основу обсуждаемой проблемы о повышении риска пневмонии на фоне ИПП легли теоретические выкладки о возможной бактериальной аспирационной транслокации вследствие колонизации пищевода и желудка при подавлении кислотного барьера желудка. Результаты трех метаанализов, включивших 8 обсервационных исследований, убедительно показывали связь между приемом ИПП и развитием пневмонии: на 27% повышался риск нозокомиальной или внебольничной пневмонии (ОШ = 1,27, 95% ДИ 1,11–1,46). Вызывает удивление факт обратной зависимости между силой связи и длительностью приема ИПП [36]. Риск развития легочной инфекции значительно выше в первые 48 ч после начала приема ИПП. Продолжительность приема ИПП менее 7 дней ассоциировалась с трехкратным повышением риска внебольничной пневмонии (ОШ = 3,95, 95% ДИ 2,86–5,45). Возможно, речь идет о методической ошибке при оценке взаимосвязи симптомов кашель–изжога–инфекция. Вероятно, начальные симптомы пневмонии трактовались как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вследствие чего инициировался прием ИПП, что и послужило причиной протопатической ошибки. Такая точка зрения подкрепляется данными последующего метаанализа. С учетом вероятности протопатической ошибки, не было обнаружено ассоциации между приемом ИПП и внебольничной пневмонией [37].

Профилактическое назначение антисекреторных препаратов (ИПП, блокаторов Н2-рецепторов гистамина) для предупреждения аспирации в рамках предоперационной подготовки или у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, сопровождалось увеличением риска нозокомиальной пневмонии и, возможно, обусловлено увеличением риска колонизации желудка больничными патогенами [36].

В целом обсервационные данные в отношении риска пневмонии при применении ИПП крайне противоречивы и требуют уточнения.

Спонтанный бактериальный перитонит

Профилактическое назначение ИПП пациентам с циррозом достоверно повышает риск развития спонтанного бактериального перитонита. Некоторыми авторами обсуждается возможное влияние ИПП на функцию нейтрофилов. Однако общепризнанной является точка зрения о снижении деконтаминирующей функции желудочного сока вследствие гипо­хлоргидрии на ИПП и развитии синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке с последующей транслокацией микробов и контаминацией асцитической жидкости [38].

Фармакокинетика в особых ситуациях: почечная, печеночная недостаточность, пожилые люди

Во избежание ошибок дозирования необходимо строго следовать инструкции по применению препарата с учетом торгового названия, так как даже при одинаковом международном непатентованном наименовании препараты могут отличаться по целому ряду описаний. В табл. 3 кратко суммированы наиболее важные для безопасности больного положения о режимах дозирования.

У пациентов с циррозом печени существенно меняется метаболизм ИПП, за счет увеличения площади под фармакокинетической кривой для препаратов. У таких больных (особенно с медленным типом метаболизма по изоферменту CYP2C19) повышается вероятность нежелательных явлений. Максимальную зависимость концентрации от генетического полиморфизма по CYP2C19 демонстрирует омепразол. Влияние типа метаболизма на концентрацию ИПП прогрессивно снижается в ряду: лансопразол, эзомепразол, пантопразол, с наименьшей зависимостью у рабепразола (Париет) [39].

Заключение

ИПП являются наиболее эффективными антисекреторными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний. Многолетнее широкое применение в клинической практике способствовало накоплению информации не только об эффективности, но и о нежелательных явлениях на фоне их использования. Короткие курсы лечения кислотосупрессивными препаратами практически не сопровождаются клинически значимыми нежелательными эффектами. Однако при целом ряде распространенных гастроэнтерологических заболеваний возникает оправданная необходимость не только в постоянном назначении ИПП, но и в сочетании с другими препаратами. Использование нескольких лекарственных средств повышает вероятность их взаимодействия. Знание наиболее часто встречающихся и прогнозируемых нежелательных явлений позволит не только прогнозировать их возникновение, но и предупредить развитие мониторингом показателей. Из имеющихся на российском фармацевтическом рынке ИПП рабепразол (Париет) обладает преимуществом в области безопасности, т. к. имеет наименьший риск межлекарственных взаимодействий в силу особенностей метаболизма. Тем не менее, минимизация дозы и длительности приема ИПП в соответствии с клинической ситуацией, внимательная оценка показателей жизненно важных функций организма, определение электролитного состава крови и исследование минеральной плотности костей в группах риска остеопороза позволят избежать нежелательных явлений.

Литература

  1. http://www.who.int/classifications.
  2. grls.rosminzdrav.ru (Нексиум рег. №: П N013775/01 от 31.05.07, Эманера рег. №: ЛП-002047 от 11.04.13, Лосе МАПС рег. №: П N013848/01 от 29.09.11, Ортанол рег. №: ЛСР-007825/08 от 06.10.08, Нольпаза рег. №: ЛСР-009049/08 от 19.11.08, Контролок рег. №: П N011341/01 от 28.04.08, Париет рег. №: П N011880/01 от 15.09.11).
  3. http://www.fda.gov/drugs: SDI, Vector One®: Total Patient Tracker (TPT). 2002–2009. Data extracted 3–24–10.
  4. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
  5. Pauli-Magnus C., Rekersbrink S., Klotz U. et al. Interaction of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole with P-glycoprotein // Naunyn Schniedebergs Arch Pharmacol. 2001; 364: 551–557.
  6. Itagaki F., Homma M., Takara K. et al. Effect of rabeprazole on MDR1-mediated transport of Rhodamine 123 in Caco-2 and Hvr100–6 cells // Biol Pharm Bull. 2004, Oct; 27 (10): 1694–1696.
  7. Miura M., Satoh S., Inoue K. et al. Influence of lansoprazole and rabeprazole on mycophenolic acid pharmacokinetics one year after renal transplantation // Ther Drug Monit. 2008, Feb; 30 (1): 46–51.
  8. Setoyama T., Drijfhout W. J., van de Merbel N. C. et al. Mass balance study of [14 C] rabeprazole following oral administration in healthy subjects // Int J Clin Pharmacol Ther. 2006, Nov; 44 (11): 557–565.
  9. Andersson T. B., Ahlström M. et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities // Drug Metab Dispos. 2004, Aug; 32 (8): 821–827.
  10. Wedemeyer R. S., Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update // Drug Saf. 2014, Apr; 37 (4): 201–211.
  11. Pearce R. E., Rodrigues A. D., Goldstein J. A. et al. Identification of the human P450 enzymes involved in lansoprazole metabolism // J Pharmacol Exp Ther. 1996; 277: 805–816.
  12. Kreutz R., Stanek E., Aubert R. et al. Impact of proton pump inhibitors on the effectiveness of clopidogrel after coronary stent placement: the clopidogrel medco outcomes study // Pharmacotherapy. 2010; 30 (8): 787–796.
  13. Gerson L. et al. Lack of significant interactions between clopidogrel and proton pump inhibitor therapy: meta-analysis of existing literature // Dig. Dis. Sci. 2012; 57 (5): 1304–1313.
  14. Johnson D. A. I., Chilton R., Liker H. R. Proton-pump inhibitors in patients requiring antiplatelet therapy: new FDA labeling // Postgrad Med. 2014, May; 126 (3): 239–245.
  15. Kapadia C. Cobalamin (Vitamin B12) deficiency: is it a problem for our aging population and is the problem compounded by drugs that inhibit gastric acid secretion? // J Clin Gastroenterol. 2000; 30: 4–6.
  16. Den Elzen W. P., Groeneveld Y., de Ruijter W., Souverijn J. H., le Cessie S., Assendelft W. J., Gussekloo J. Long-term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals // Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 491–497.
  17. Thomson A. B., Sauve M. D., Kassam N., Kamitakahara H. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors // World J Gastroenterol. 2010, May 21; 16 (19): 2323–2330.
  18. Lam J. R., Schneider J. L., Zhao W., Corley D. A. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency // JAMA. 2013, Dec 11; 310 (22): 2435–2442.
  19. Tempel M., Chawla A., Messina C., Celiker M. Y. Effects of omeprazole on iron absorption: preliminary study // Turk J Haematol. 2013, Sep; 30 (3): 307–310.
  20. Sarzynski E. I., Puttarajappa C., Xie Y., Grover M., Laird-Fick H. Association between proton pump inhibitor use and anemia: a retrospective cohort study // Dig Dis Sci. 2011, Aug; 56 (8): 2349–2353.
  21. Tuukkanen J., Väänänen H. K. Omeprazole, a specific inhibitor of H+-K+-ATPase, inhibits bone resorption in vitro // Calcif Tissue Int. 1986, Feb; 38 (2): 123–125.
  22. Lewis J. R., Barre D., Zhu K., Ivey K. L., Lim E. M., Hughes J., Prince R. L. Long-Term Proton Pump Inhibitor Therapy and Falls and Fractures in Elderly Women: A Prospective Cohort Study // J Bone Miner Res. 2014, May.
  23. Madanick R. D. Cohort study: Proton pump inhibitors do not induce change in bone mineral density in a long-term observational study // Evid Based Med. 2013; 18: 5, 192–193.
  24. Epstein M., McGrath S., Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism // N. Engl. J. Med. 2006; 355 (17): 1834–1836.
  25. Tamura T. et al. Omeprazole- and Esomeprazole-associated Hypomagnesaemia: Data Mining of the Public Version of the FDA Adverse Event Reporting System // Int. J. Med. Sci. 2012; 9 (5): 322–326.
  26. McWilliams D. F., Watson S. A., Crosbee D. M. et al. Coexpression of gastrin and gastrin receptors (CCK-B and delta CCK-B) in gastrointestinal tumour cell lines // Gut. 1998, 42: 795–798.
  27. Fiocca R. Gastric exocrine and endocrine cell morphology under prolonged acid inhibition therapy: results of a 5-year follow-up in the LOTUS trial // Aliment Pharmacol Ther. 2012, Nov; 36 (10): 959–971.
  28. Caos A., Breiter J., Perdomo C., Barth J. Long-term prevention of erosive or ulcerative gastro-oesophageal reflux disease relapse with rabeprazole 10 or 20 mg vs. placebo: results of a 5-year study in the United States // Aliment Pharmacol Ther. 2005, Aug 1; 22 (3).
  29. Hirschowitz B. I., Simmons J., Mohnen J. Long-term lansoprazole control of gastric acid and pepsin secretion in ZE and non-ZE hypersecretors: a prospective 10-year study // Aliment Pharmacol Ther. 2010, Nov; 15 (11): 1795–1806.
  30. Brunner G., Athmann C., Schneider A. Long-term, open-label trial: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease // Aliment Pharmacol Ther. 2012, Jul; 36 (1): 37–47.
  31. Fossmark R. I., Jianu C. S., Martinsen T. C., Qvigstad G., Syversen U., Waldum H. L. Serum gastrin and chromogranin A levels in patients with fundic gland polyps caused by long-term proton-pump inhibition // Scand J Gastroenterol. 2008, Jan; 43 (1): 20–24.
  32. Barletta J. F. I., El-Ibiary S. Y., Davis L. E. et al. Proton Pump Inhibitors and the Risk for Hospital-Acquired Clostridium difficile Infection // Mayo Clin Proc. 2013, Oct; 88 (10): 1085–1090.
  33. Buendgens L., Bruensing J., Matthes M. et al. Administration of proton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased risk of developing Clostridium difficile-associated diarrhea // J Crit Care. 2014, Aug; 29 (4): 696.e11–5.
  34. Tleyjeh I. M. at al. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2012; 7 (12).
  35. Freedberg D. E., Salmasian H., Friedman C., Abrams J. A. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection among inpatients // Am J Gastroenterol. 2013, Nov; 108 (11): 1794–1801.
  36. Eom C. S., Jeon C. Y., Lim J. W. et al. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis // CMAJ. 2011; 183: 310–319.
  37. Filion K., Chateau D., Targownik L. Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis // Gut. 2014, Apr; 63 (4): 552–558.
  38. Miura K. I., Tanaka A., Yamamoto T., Adachi M. et al. Proton pump inhibitor use is associated with spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis // Intern Med. 2014; 53 (10): 1037–1042.
  39. Lodato F., Azzaroli F., Di Girolamo M. et al. Proton pump inhibitors in cirrhosis: Tradition or evidence based practice? // World J Gastroenterol. 2008, May 21; 14 (19): 2980–2985.

Н. В. Захарова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация: [email protected]

www.lvrach.ru

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) могут быть опасны ! dolgo-jv.ru

Автор: admin Июл 7, 2017

  Ингибиторы протонной помпы (ИПП), к которым относятся такие препараты как Омез, Омепразол, Ребепразол, Пантопрозол, Лансопрозол и др. относятся к числу наиболее часто употребляемых лекарств и используются для подавления секреции желудочной соляной кислоты и лечения рефлюксной болезни (изжоги), эзофагита, язвенной болезни и некоторых других заболеваний.

  На сегодняшний день накоплены серьезные доказательства, указывающие на связь этих лекарственных препаратов с рядом возможных побочных эффектов, начиная сердечно-сосудистыми рисками и заканчивая повреждениями почек и деменцией.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28092694 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902745/

  Данные исследований свидетельствуют о том, что ИПП могут повысить риск повреждения различных тканей, возникающих от окислительного стресса, а также способствуют укорочению теломер, концевых участков хромосом, ответственных за продолжительность жизни.

  Исследователи делают свои выводы на основании национальных данных, полученных из систем здравоохранения с участием более чем 6 миллионов человек, чье состояние здоровья отслеживалось в течение шести лет.

  Ингибиторы протонной помпы показали увеличение риска смертности от всех причин на 25% по сравнению с лекарственными средствами аналогичного действия — блокаторами гистаминовых рецепторов.

http://bmjopen.bmj.com/content/7/6/e015735

  Имеются данные о негативных событиях в отношении сердечно-сосудистой системы при приёме ингибиторов протонной помпы (ИПП).

  ИПП плохо сказываются на функционировании сосудов, тем самым повышая риск инфаркта миокарда.

http://www.medscape.com/viewarticle/846202

  Предполагается, что ингибиторы протонной помпы повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний по какому-то неизвестному в настоящее время механизму, не связанному с агрегацией тромбоцитов.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4462578/ www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26061035

  Ингибиторы протонной помпы ускоряют старение эндотелия (слой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов), тем самым ускоряя старение сосудов.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27166251

  Основное условие развития такого побочного эффекта — длительный прием этих лекарственных средств.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902745/

  Ингибиторы протонной помпы увеличивают риск инсульта. Наиболее опасными в этом отношении оказались Омепразол, Пантопразол и Лансопразол. При этом, другие группы препаратов, используемых для лечения кислото-зависимых заболеваний, не увеличивали риск инсульта.

  Обнаружилась взаимосвязь между дозировкой препарата и риском инсульта. С увеличением дозировки увеличивался и риск. При приеме низких дозировок такого эффекта не возникало.

  Хотя данное исследование было обсервационным (наблюдательным, в котором исследователи лишь ведут подсчёт и проводят статистический анализ), и не подходит для выводов о причинно-следственной связи, обнаруженная дозозависимость делает исследование весьма убедительным.

http://www.medscape.com/viewarticle/872483

  Исследованиями также установлено, что применение ингибиторов протонной помпы может быть связано с повышенным риском слабоумия (деменции), хронической болезни почек и смерти.

  Пациенты, принимающие ИПП, имеют повышенный риск развития деменции, по сравнению с теми, кто не принимают эти препараты.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26882076 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27429966 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25341874

  С учётом того, что ингибиторы протонной помпы связаны с повышенным риском развития хронической болезни почек, пациенты, принимающие эти лекарственные средства, должны быть осведомлены о их потенциальных побочных эффектах.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27487959 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28583827 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28339835

  Результаты исследований позволяют предположить увеличение риска смерти при длительном лечении ингибиторами протонной помпы.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28676480

  С учётом вышеизложенных рисков, имеет смысл ограничить применение ингибиторов протонной помпы, в особенности для продолжительного лечения.

  Значительно безопаснее пользоваться препаратами фармакологической группы «h3-антигистаминные средства», которые тормозят выработку соляной кислоты и пепсина. К препаратам этой группы относятся Ранитидин, Фамотидин, Циметидин и др.

https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_183.htm

Данная статья носит информационный характер. Для назначения любых лекарственных препаратов необходимо обратиться к лечащему врачу!

Рекомендую также прочесть:

Изжога — причины и лечение  Жировой гепатоз печени (стеатоз). Лечение Влияние холестерина на здоровье человека  Геморрой. Лечение и профилактика  Гипертония сокращает продолжительность жизни  Дешевые препараты для улучшения эректильной функции Как избавиться от пигментации кожи?  Контрацепция после незащищенного полового акта  Мало энергии? Возможно в организме не хватает Магния!  Опасность лечения гомеопатическими препаратами Сенолитики — препараты для уничтожения старых (сенесцентных) клеток 

Для того, чтобы быть в курсе новостей о здоровье и долголетии, рекомендую Вам оформить подписку на новые статьи, которые будут появляться на сайте.

 

 

деменция, Ингибиторы Протонной Помпы, инсульт, инфаркт миокарда, Лансопрозол, омез, омепразол, Пантопрозол, почечная недостаточность, Ребепразол, слабоумие  Рубрики - ЛЕКАРСТВА И ДОБАВКИ

dolgo-jv.ru

Вопросы безопасности ингибиторов протонной помпы | #08/16

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным препаратам во всем мире и широко используются для подавления кислотопродукции с 1989 г. Особенно резко возросло их назначение в связи с их эффективностью в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и язвенной болезни. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП, а ежегодные продажи возросли до 13,9 биллионов долларов. С 2009 г. по 2013 г. количество назначений ИПП выросло с 146 до 164 млн. Например, в Испании доля их продаж заняла 5,5% всего оборота лекарственных средств по стране [1].

Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках широкомасштабных клинических исследований показаны безопасность и широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов, как и прием омепразола в дозе 400 мг. Прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как и прием омепразола в дозе 560 мг и рабепразола в дозе 160 мг. Минимальные нежелательные реакции не потребовали лечения [2, 3].

В реальной клинической практике длительность приема ИПП возрастает согласно рекомендациям международных исследований [1]. Так, необходимость длительного приема ИПП возникает при часто рецидивирующих кислотозависимых заболеваниях (КЗЗ), тяжелых формах ГЭРБ, пищеводе Барретта, приеме низких доз Аспирина в группах риска.

Но, как и любой лекарственный препарат, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным действием считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований ИПП были зафиксированы нежелательные реакции, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера, частота которых колебалась от 1% до 3%. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до < 1/10 пациентов) возникали жалобы на головную боль, боль в животе, запор, диарею, метеоризм и тошноту.

ИПП представляют собой пролекарства — замещенные бензимидазолы, проявляющие слабоосновные свойства. Активация пролекарств происходит в кислой среде в два этапа: сначала к атому азота пиридинового кольца присоединяется протон (H+), что, в свою очередь, приводит к внутримолекулярной перестройке и образованию дополнительного цикла между бензимидазольной группировкой и пиридиновым кольцом. Образующийся циклический сульфенамид необратимо связывается с Н+/К+-АТФазой секреторных канальцев секреторно-активных обкладочных клеток, подавляя их способность вырабатывать соляную кислоту. В желудке препарат активируется в два этапа: сначала образуется его сульфеновое соединение, которое, в свою очередь, соединяется с ионами водорода и превращается в бензимидазол, необратимо связывающийся с канальцевой Н+/К­-АТФазой [5]. Все ИПП имеют короткий период полувыведения (Т1/2). Элиминация ИПП следует кинетике первого порядка; препараты метаболизируются печенью (в основном, при участии цитохрома P450) и затем выводятся с мочой и, в меньшей степени, с калом [5].

По имеющимся данным, даже высокие суточные дозы ИПП подавляют не более 75% секреторной активности каждой обкладочной клетки, т. к. даже при максимальной стимуляции площадь поверхности секреторных канальцев недостаточна для размещения и активации всех внутриклеточных молекул Н+/К+-АТФазы [5]. Поэтому когда концентрация препарата снижается до уровня, при котором поступление дополнительного количества препарата-предшественника к секреторной поверхности канальцев прекращается, активация внутриклеточных молекул Н+/К+-АТФазы при последующем приеме пищи способна восстановить секрецию соляной кислоты.

Значимое внимание в настоящее время фокусируется на эффектах долгосрочного приема ИПП.

Одним из важнейших моментов оценки безопасности любого препарата является его эмбриотоксическое действие. Публикация 2010 г., выполненная на анализе 840 968 родов; 5082 беременных женщины получали ИПП за 4 недели до зачатия и в первый триместр беременности. Основной вывод данного масштабного исследования следующий: прием ИПП в первом триместре беременности не ассоциирован с увеличением больших дефектов при рождении [7].

Физиологически длительное применение ИПП может вызвать кислотно-щелочной дисбаланс в ЖКТ. Желудочный сок имеет рН ниже 4 и обладает мощным бактерицидным действием. Соляная кислота является одним из барьеров против проникновения инфекций из верхних отделов ЖКТ, по этой причине гипохлоргидрия связана с увеличением частоты кишечных и респираторных инфекций, вызванных микроаспирацией.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты при длительном лечении ИПП повышенный базальный рН желудочного сока подавляет секрецию соматостатина D-клетками антрального отдела желудка. При этом утрачивается его сдерживающее действие на секрецию гастрина G-клетками, сывороточная концентрация которого в результате повышается [5]. Исследования всех имеющихся на рынке ИПП показали повышение уровня гастрина на фоне лечения у большинства больных, который достигал максимума через 1–3 года и больше не повышался. У пациентов с гастритом, инфицированных Helicobacter pylori, отмечена тенденция к большему повышению уровня гастрина, чем у неинфицированных [8].

Гастрин стимулирует рост нескольких типов эпителиальных клеток, в т. ч. клеток поджелудочной железы, желудка и слизистой оболочки толстой кишки. Исследование, вызвавшее опасение в отношении риска развития рака у человека, выполнено на трансгенных мышах с мутантной формой АРС (APCMin–/+). В эксперименте удалось показать влияние индуцированной омепразолом гипергастринемии на скорость пролиферации клеток аденомы и сокращение продолжительности жизни мышей на 23%. В эпидемиологическом исследовании, в котором участвовало 128 992 пациента из программы Kaiser Health, Thorburn и соавт. отметили увеличенный риск колоректального рака при повышенном сывороточном уровне гастрина [8].

Гипергастринемия у людей, длительно (от 5 до 15 лет) непрерывно принимающих ИПП, действительно сопровождалась гиперплазией энтерохромаффинноподобных клеток желудка, увеличением массы обкладочных клеток, увеличением уровня хромогранина А (CgA), но концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню в течение 1–2 недель после прекращения лечения, и ни в одном случае не отмечалось развития рака или нейроэндокринных опухолей [9]. И в других проведенных эпидемиологических исследованиях среди больных, более 5 лет получавших ИПП, не было выявлено повышенного риска развития рака ЖКТ [10].

В наиболее продолжительном исследовании при 15-летней непрерывной терапии оригинальным пантопразолом (Контролок®) больных с тяжелым течением КЗЗ показаны его высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность [9]. Имеются противоречивые данные относительно риска развития полипов желудка на фоне длительной терапии ИПП. Однако многолетние наблюдения позволяют сделать вывод о том, что риск малигнизации этих полипов крайне низок, особенно при условии эрадикации Helicobacter pylori [10].

Широко обсуждались вопросы возникновения различных инфекций при длительной терапии ИПП, в частности псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile.

По данным нескольких недавних обсервационных исследований и метаанализов в 23 исследованиях из 28 показан повышенный риск больничных и внебольничных инфекций, вызванных Clostridium difficile (от 1,4 до 2,5). В группу наиболее высокого риска попадают пожилые пациенты, полиморбидные пациенты, принимающие другие лекарственные препараты совместно с ИПП, в том числе разные антибактериальные средства, находящиеся на длительной госпитализации, после или на фоне химиотерапии, после трансплантации, с воспалительными заболеваниями кишечника [11].

При повышенном рН желудочного содержимого вегетативные формы Clostridium difficile сохраняют жизнеспособность, поэтому при приеме ИПП риск колонизации кишечника этими бактериями увеличивается [11].

Не исключено, что сильное подавление секреции соляной кислоты может повышать риск других кишечных инфекций. Метаанализ от 2007 г. обобщил 6 исследований такого риска [12]. Диагноз кишечной инфекции ставился на основании либо выделения возбудителя в культуре (Clostridium difficile, Escherichia coli, Salmonella spp., Campylobacter spp. и Shigella spp.), либо клинической картины (по критериям острых диарейных заболеваний). Все 6 исследований выявили повышенный риск острой бактериальной кишечной инфекции при приеме ИПП, отношение шансов (ОШ) составило 3,33 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,84–6,02).

Кислотность желудочного сока имеет важное значение для всасывания витамина В12. В большинстве исследований показано снижение всасывания связанного с белками витамина В12 [13]. При ахлоргидрии нарушается переход пепсиногена в пепсин, что приводит к нарушению всасывания и развитию В12-дефицитного состояния и анемии [13]. Результаты крупного сравнительного ретроспективного исследования 25 956 пациентов с верифицированной В12-дефицитной анемией позволяют сделать вывод о том, что применение антисекреторной терапии в течение двух и более лет статистически значимо ассоциировано с повышением риска В12-дефицита (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,58–1,73) [13].

Подавление секреции соляной кислоты может влиять и на всасывание железа, которое происходит в проксимальном отделе тонкой кишки. Большая часть железа в продуктах питания представляет собой негемовое железо (преимущественно трехвалентное). На гемовое железо приходится лишь около 20% общего содержания железа в рационе, однако оно обладает наибольшей биодоступностью (порядка 25–30%). Железо всасывается в тонкой кишке только после солюбилизации соляной кислотой и окисления до двухвалентной формы Fе (II). Кратковременная гипохлоргидрия и ахлоргидрия при нормальном рационе не приводит ни к латентному, ни к явному дефициту железа в организме. Однако длительная кислотосупрессивная терапия ИПП повышает риск развития железодефицитных состояний, вероятно, вследствие мальабсорбции железа [14].

Обсуждается вопрос о снижении минеральной плотности костной ткани вследствие подавления секреции соляной кислоты, приводящего к гипергастринемии и нарушению всасывания кальция и витамина В12. Гипергастринемия стимулирует активность паращитовидных желез. Витамин В12 участвует в функции остео­бластов и формировании костей [13]. Его дефицит повышает риск остеопороза (по данным исследований в 4–4,5 раза) [13]. В нескольких эпидемиологических исследованиях был выявлен повышенный риск переломов при лечении ИПП [15]. В популяционном исследовании в Великобритании лечение ИПП длительностью более года повышало риск переломов бедренной кости на 44% у лиц старше 50 лет, при этом риск зависел от дозы и длительности приема ИПП. В датском исследовании «случай-контроль» получены данные, сходные с результатами исследования GPRD в Великобритании; в 123 случаях недавнее или текущее лечение ИПП приводило к небольшому повышению риска остеопорозных переломов [15].

Зависимость риска от длительности лечения не оценивалась, однако наибольшая продолжительность терапии составляла всего 100 дней. Канадское популяционное исследование показало значительное повышение риска остеопорозных переломов (при приеме более 7 лет: ОШ 1,92; 95% ДИ 1,16–3,18) и особенно переломов бедренной кости при длительном лечении ИПП (более 5 лет) (ОШ 1,62; 95% ДИ 1,02–2,58), при приеме более 7 лет — ОШ 4,55 (95% ДИ 1,68–12,29) [15]. Однако результаты канадского мультицентрового популяционного исследования показали, что минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного отдела позвоночника (L1-L4) исходно и через 5 и 10 лет на фоне приема ИПП не изменилась [16]. Заключение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) сформулировано следующим образом: риск переломов отсутствует при применении низких доз ИПП; только при приеме больших доз, при длительном, более одного года, приеме препаратов — особенно при приеме от 5 до 7 лет, у лиц старших возрастных групп и при наличии других факторов риска переломов (исходно при наличии остеопороза, малоподвижном образе жизни, дефиците витамина D, приеме некоторых других лекарственных средств имеется повышенный риск переломов бедра, позвоночника и запястья).

В литературе довольно часто появляются сообщения о повышении кардиоваскулярных рисков при длительном приеме ИПП. Частично такие риски связаны с развивающейся гипомагниемией. Первые случаи гипомагниемии были описаны при лечении омепразолом и эзомепразолом, позднее гипомагниемия отмечена и при применении других ИПП. Это означает, что данный побочный эффект является класс-специфичным. К 2011 г. зарегистрировано 38 случаев гипомагниемии в Adverse Event Reporting System (AERS) и 23 случая в литературе. Несмотря на единичные случаи, FDA опубликовало сообщение о гипомагниемии как о непредвиденном нежелательном явлении. Низкий уровень магния может привести к мышечному спазму (тетании), аритмиям, судорожному синдрому, к нарушению секреции паратгормона и к гипокалиемии.

Механизм развития гипомагниемии в настоящее время неясен. Возможно, он вызван генетическим дефектом всасывания магния, который усугубляется или провоцируется приемом ИПП.

Большое внимание уделяется вопросу лекарственных взаимодействий ИПП. Наиболее часто обсуждается проблема совместного применения ИПП с клопидогрелом. Ранее выполненная ретроспективная оценка нескольких исследований (с общим количеством пациентов более 20 тыс.), призванных оценить частоту острого коронарного синдрома в случае одновременного приема ИПП и клопидогрела (7,5 тысяч больных), показывает, что частота кардиоваскулярных событий увеличивается у пациентов, получающих ИПП с клопидогрелом, по сравнению с пациентами, получающими только клопидогрел [18].

Негативный эффект комбинации клопидогрела и ИПП связан с тем, что некоторые ИПП могут ингибировать цитохром P450 (изоформу CYP2C19), изменяя фармакокинетику клопидогрела [18]. Примером может служить омепразол, который метаболизируется в основном изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исходное соединение обладает почти в 10 раз большей аффинностью к CYP2C19, чем к CYP3A4 [5].

Учитывая биотрансформацию, опосредованную изоферментами CYP2С19 и CYP3А4 системы цитохрома, представляется убедительным объяснение взаимодействия омепразола с другими субстратами или ингибиторами данной системы цитохрома. Омепразол и эзомепразол (чистый S-энантиомер омепразола) подвержены одинаковым метаболическим превращениям.

Рекомендации осторожного применения клопидогрела совместно с ИПП, в метаболизме которых преимущественно участвует цитохром CYP2С19 (омепразол), опубликованы на официальном сайте FDA в 2009 г. [www.fda.gov.]. В 2011 г. к омепразолу добавился эзомепразол.

17 марта 2010 г. на официальном сайте Европейского медицинского агентства по оценке лекарственных препаратов на соответствие требованиям, изложенным в Европейской Фармакопее (European Medicines Agency, EMEA), размещен документ «Public statement on interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors», также не рекомендующий применение клопидогрела совместно с омепразолом и эзомепразолом из-за возможных межлекарственных взаимодействий.

В настоящее время к ингибиторам CYP2С19 относят омепразол и эзомепразол.

Пантопразол также метаболизируется с участием CYP2C19 и CYP3A4, но, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы, обладает меньшей аффинностью к ферменту CYP2C19 [19].

В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев и пациентов, продемонстрировано отсутствие значимых метаболических взаимодействий при применении пантопразола в комбинации с антацидами, феназоном, кофеином, карбамазепином, цинакальцетом, кларитромицином, циклоспорином, диазепамом, диклофенаком, пироксикамом, варфарином и многими другими препаратами [5].

Таким образом, пантопразол в настоящее время является самым безопасным ИПП с позиции изученности и риска лекарственных взаимодействий. Известна и широко цитируется работа D. N. Juurlink с соавт., основанная на исследовании «случай-контроль», включающем 16 636 больных после острого инфаркта миокарда, показавшая увеличение риска повторного инфаркта миокарда при применении ИПП и клопидогрела (OШ 1,27; 95% ДИ 1,03–1,57) за исключением пантопразола. Его назначение не увеличивало риск повторного инфаркта миокарда (OШ 1,02; 95% ДИ 0,76–1,47) [18]. Аналогичные данные были получены K. M. Stockl с соавт. Ретроспективное когортное исследование, включавшее более 1000 больных, показало увеличение риска госпитализации в 1,93 раза (95% доверительный интервал 1,05–3,54) по поводу повторного острого инфаркта миокарда при применении клопидогрела и ИПП, за исключением пантопразола (OШ 2,18; 95% ДИ 0,88–5,39) [20].

Таким образом, пантопразол не вызывает существенного ингибирования CYP2C19 и не влияет на скорость метаболической активации клопидогрела, тогда как другие ИПП (омепразол и эзомепразол) уменьшают положительные (дезагрегантные) эффекты клопидогрела, вследствие замедления его перехода из пролекарства в собственно активную субстанцию.

Однако национальное когортное исследование, проводившееся в Дании и включавшее 56 406 больных после перенесенного инфаркта миокарда, показало рост на 30% различных кардиоваскулярных событий (повторный инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) в течение первого месяца при приеме ИПП независимо от приема клопидогрела [21]. Похожие данные были получены также в Дании у больных после коронарного стентирования в течение 1-летнего наблюдения и также независимо от приема клопидогрела [22].

Метаанализ 23 исследований показал, что в 7 из них (107 423 больных) выявлена ассоциация между приемом ИПП и увеличением кардиоваскулярного риска (OШ 1,28; 95% CI 1,14–1,44) [23].

Недавний анализ 16 млн документов из двух независимых баз данных выявил увеличение случаев инфаркта миокарда при назначении ИПП независимо от возраста и приема клопидогрела (OШ 1,16; 95% CI 1,09–1,24). Однако обзор Melloni и соавт., включающий 35 исследований, выявил что в 31 из 34 исследований не прослеживалось связи между кардиоваскулярными событиями и приемом ИПП [25].

Среди возможных механизмов влияния ИПП на частоту кардиоваскулярных событий обсуждаются электролитные нарушения, дефицит витаминов, в том числе вследствие мальабсорбции, а также уменьшение активности NO-синтазы оксида азота и ряда других ферментов, участвующих в регуляции сосудистого гомеостаза и функционирования эндотелия [25, 26].

Одной из активно изучаемых проблем является вопрос о влиянии приема ИПП на развитие когнитивных нарушений. Так, в нескольких исследованиях было показано, что риск деменции у лиц пожилого возраста, длительно получающих ИПП, повышен. Последние, преодолевая гематоэнцефалический барьер, могут блокировать вакуолярный тип H+-АТФаз (vacuolar-type H+-ATPase, V-ATPase), что приводит к повышению рН микроглиальных лизосом, уменьшению деградации амилоидных субстанций; формированию провоспалительных цитокинов, обладающих нейродегенеративными свойствами. Определенный вклад, возможно, вносит и дефицит ряда витаминов, например, витамина В1 [27].

В когортном исследовании, проведенном в Германии и включавшем 3327 пациентов в возрасте старше 75 лет, было продемонстрировано, что лица, принимавшие ИПП, имели более высокий риск развития деменции (ОШ 1,38; 95% ДИ 1,04–1,83) и болезни Альцгеймера (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,01–2,06) по сравнению с теми, кто не принимал данные препараты [27].

Однако в исследовании A. Brooker с соавт., опубликованном в 2016 г., на основании анализа данных 11 956 пациентов по типу случай-контроль среди факторов, повышающих риск деменции, были выявлены сахарный диабет, дислипидемия, инсульт, болезнь Паркинсона, наличие в анамнезе черепно-мозговых травм, ишемической болезни сердца, злоупотребление алкоголем. К факторам, уменьшающим риск деменции, были отнесены: прием статинов (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,90–0,99) и ИПП (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,90–0,97) и гипотензивная терапия (ОШ 0,96; 95% ДИ 0,94–0,99) [29].

Результаты некоторых проводимых исследований в отношении побочных эффектов ИПП указывали на наличие связи между приемом данных препаратов и развитием пневмонии [6]. Однако в последующем стало ясно, что имела место протопатическая ошибка, т. е. симптомы, которые послужили основанием для назначения препарата, были связаны с развившимся позднее заболеванием. В исследовании Dublin et al. авторы также не обнаружили повышенного риска внебольничной пневмонии при приеме ИПП. Такая точка зрения подкрепляется данными последующего метаанализа: с учетом вероятности протопатической ошибки не было обнаружено ассоциации между приемом ИПП и внебольничной пневмонией [6].

Официально зарегистрирован очень редкий побочный эффект у рабепразола — подострая кожная форма красной волчанки. Это касается приема препарата при высокой солнечной инсоляции.

Однако наряду с вышеописанными нежелательными эффектами выявляются и некоторые интересные эффекты ИПП, которые можно отнести к плейотропным. Так, начиная с 2009 г. стали появляться работы, связывающие прием ИПП со снижением гликированного гемоглобина и уровня глюкозы крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. В большинстве исследований в качестве ИПП был использован пантопразол. Трудно пока сказать, присущ ли этот эффект всем ИПП или только пантопразолу. Возможный механизм действия связан с влиянием гастрина на рецепторы бета-клеток поджелудочной железы, вызывающих усиление их репликации и увеличение их количества, либо с иммуномодулирующим эффектом этой группы препаратов, либо прямым влиянием на гликемический профиль [30].

Таким образом, ИПП — широко назначаемая группа лекарственных препаратов, в целом имеющая относительно небольшое число побочных эффектов. Однако по мере увеличения длительности их приема возможно развитие неблагоприятных сопутствующих ситуаций, которые необходимо иметь в виду. Поэтому ИПП, как и любые другие препараты, должны назначаться по показаниям в минимально эффективных дозировках. Несмотря на большое сходство, между отдельными представителями класса ИПП имеются существенные различия, которые целесообразно учитывать при выборе конкретного препарата, тем самым максимально индивидуализируя лечение.

Литература

  1. Raghunath A. S., O’Morain C., McLoughlin R. C. Review article: the long-term use of proton-pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2005. № 22 (Suppl 1). Р. 55–63.
  2. grls.rosminzdrav.ru (Нексиум рег. №: П N013775/01 от 31.05.07, Эманера рег. №: ЛП-002047 от 11.04.13, Лосек МАПС рег. №: П N013848/01 от 29.09.11, Ортанол рег. №: ЛСР-007825/08 от 06.10.08, Нольпаза рег. №: ЛСР-009049/08 от 19.11.08, Контролок рег. №: П N011341/01 от 28.04.08, Париет рег. №: П N011880/01 от 15.09.11).
  3. http://www.fda.gov/drugs: SDI, Vector One®: Total Patient Tracker (TPT). 2002–2009. Data extracted 3–24–10.
  4. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
  5. Shi S., Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics // Eur J Clin Pharmacol. 2008. № 64. Р. 935–951.
  6. Shin J. M., Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors // Curr Gastroenterol Rep. 2008. № 10. Р. 528–534.
  7. Pasternak B., Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects // N Engl J Med. 2010. № 25. Р. 63 (22): 2114–2123.
  8. Hunfeld N. G. M., Geus W. R. Kuipers E. J. Systematic review: rebound acid hypersecretion after therapy with proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2007. № 25. Р. 39–46.
  9. Brunner G., Athmann C., Schneider A. Long-term, open-label trial: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease // Aliment Pharmacol Ther. 2012. № 36 (1). Р. 37–47.
  10. Van Soest E. M., Van Rossum L. G. M., Dieleman J. R. et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer // Am J Gastroenterol. 2008. № 103. Р. 966–973.
  11. Buendgens L., Bruensing J., Matthes M. et al. Administration of proton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased risk of developing Clostridium difficile-associated diarrhea // J Crit Care. 2014. № 29 (4). Р. 696.e11–5
  12. Leonard J., Marshall J. K., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression // Am J Gastroenterol. 2007. № 102. Р. 2047–2056.
  13. Lam J. R., Schneider J. L., Zhao W., Corley D. A. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency // JAMA. 2013. № 11; 310 (22). Р. 2435–2442.
  14. Tempel M., Chawla A., Messina C., Celiker M. Y. Effects of omeprazole on iron absorption: preliminary study // Turk J Haematol.. 2013. № 30 (3). Р. 307–310.
  15. Yang Y.-X., Lewis J. D., Epstein S. et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture // JAMA. 2006. № 296. Р. 2947–2953.
  16. Madanick R. D. Cohort study: Proton pump inhibitors do not induce change in bone mineral density in a long-term observational study // Evid Based Med. 2013. № 18: 5. Р. 192–193.
  17. Tamura T. et al. Omeprazole- and Esomeprazole-associated Hypomagnesaemia: Data Mining of the Public Version of the FDA Adverse Event Reporting System // Int. J. Med. Sci. 2012. № 9 (5). Р. 322–326.
  18. Juurlink D. N., Gomes T., Ko D. T. et al. CMAJ. Ho P. M., Maddox T. M., Wang L. et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome // JAMA. 2009. № 301 (9). Р. 937–944.
  19. Guérin A., Mody R., Carter V., Ayas C., Patel H., Lasch K., Wu. Changes in Practice Patterns of Clopidogrel in Combination with Proton Pump Inhibitors after an FDA Safety Communication. PLoS One. 2016. Jan 4; 11 (1): e0145504.
  20. Stockl K. M. et al. Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor // Arch. Intern. Med. 2010. № 170. P. 704–710.
  21. Charlot M., Ahlehoff O., Norgaard M. L., Jorgensen C. H., Sorensen R., Abildstrom S. Z. et al. Proton-pump inhibitors are associated How May PPIs Impair Cardiovascular Health? with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use: a nationwide cohort study // Ann Intern Med. 2010. № 153 (6). Р. 378–386.
  22. Schmidt M., Johansen M. B., Robertson D. J., Maeng M., Kaltoft A., Jensen L. O. et al. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors is not associated with major adverse cardiovascular events following coronary stent implantation // Aliment Pharmacol Ther. № 2012. № 35 (1). Р. 165–174.
  23. Kwok C. S., Jeevanantham V., Dawn B., Loke Y. K. No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: meta-analysis // Int J Cardiol. 2013. № 167 (3). Р. 965–974.
  24. Shah N. H., LePendu P., Bauer-Mehren A., Ghebremariam Y. T., Iyer S. V., Marcus J. et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population // PLoS One. 2015. № 10 (6): e0124653.
  25. Melloni C., Washam J. B., Jones W. S., Halim S. A., Hasselblad V., Mayer S. B. et al. Conflicting results between randomized trials and observational studies on the impact of proton pump inhibitors on cardiovascular events when coadministered with dual antiplatelet therapy: systematic review // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015. № 8 (1). Р. 47–55.
  26. Sukhovershin R. A., Cooke J. P. How May Proton Pump Inhibitors Impair Cardiovascular Health? // Am J Cardiovasc Drugs. DOI: 10.1007/s40256–016–0160–9.
  27. Sanjida Akter, Md. Rajib Hassan, Mohammad Shahriar, Nahia Akter, Md. Golam Abbas and Mohiuddin Ahmed Bhuiyan1 Akter et al. Cognitive impact after short-term exposure to different proton pump inhibitors: assessment using CANTAB software // Alzheimer’s Research & Therapy. 2015. 7: 79. DOI: 10.1186/s13195–015–0164–8.
  28. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015. № 265 (5). Р. 419–428.
  29. Anke Booker, Louis E. C. Jacob, Michael Rapp, Jens Bohlken, Karel Kostev. Risk factors for dementia diagnosis in German primary care practices // International Psychogeriatrics. 2016. № 12. Р. 456–490.
  30. Takebayashi K., Inukai T. Effect of proton pump inhibitors on glycemic control in patients with diabetes // World J Diabetes. 2015. № 25; 6 (10). Р. 1122–1131.

М. Ф. Осипенко*, 1, доктор медицинских наук, профессорМ. А. Скалинская*, кандидат медицинских наукМ. А. Ливзан**, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск** ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

1 Контактная информация: [email protected]

www.lvrach.ru

Применение ингибиторов протонной помпы при симптоматических язвах | Топчий Н.В.

Для цитирования: Топчий Н.В. Применение ингибиторов протонной помпы при симптоматических язвах // РМЖ. 2011. №12. С. 730

Симптоматические язвы пищевода, желудка и две­над­цатиперстной кишки (эзофагогастродуоденальные симптоматические язвы) – группа заболеваний, объединенная общим признаком: образованием язвенного дефекта слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) в ответ на воздействие ульцерогенных факторов. Симптомати­ческие язвы возникают в cтрессовых ситуациях, на фоне других заболеваний или в результате приема лекарств, алкоголя, токсических веществ, у больных пожилого возраста, при тяжелых множественных, сочетанных и комбинированных, черепно–мозговых травмах, а также огнестрельных ранениях, инфекциях и т.д. Ста­тистически наиболее часто встречают­ся стрессовые язвы (около 80%), симптоматические язвы при сердечно–сосудистых заболеваниях обнаруживаются у 10–30%, а реже всего симптоматические язвы встречаются при эндокринных заболеваниях (синдром Золлин­ге­ра–Элли­сона – не более чем у 4 на 1 млн. населения в год). Симпто­матические язвы могут возникнуть при распространенных ожогах, шоке, сепсисе, облучении, инфаркте миокарда, критических состояниях больных с тяжелой легочной, сердечной и печеночной недостаточностью, после обширных операций, особенно нейрохирургических и связанных с трансплантацией органов. В возникновении этих язв большую роль играют активация гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы с последующим увеличением выработки кортикостероидных гормонов. Действие последних вызывает повреждение защитного слизистого барьера, острую ишемию слизистой оболочки желудка и ДПК, повышение тонуса блуждающего нерва, нарушения гастродуоденальной моторики. У кардиологических больных причинами возникновения язв и кровотечений могут быть тяжелая соматическая патология (атеросклероз, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), что приводит к симптоматическим (гипоксическим) язвам, ДВС–синдром и прием медикаментов (непрямые антикоагулянты, тромболитики). В настоящее время установлено, что около 50% язв, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), осложняются кровотечением; около 80% язвенных кровотечений останавливается спонтанно и около 20% продолжаются или рецидивируют после остановки. При этом около 80% рецидивов кровотечений возникают в первые 3–4 дня, а до 10% – приводят к смерти (0,5% у лиц моложе 60 лет, 20% – старше 80 лет). При циррозе печени частота развития гепатогенной гастропатии достигает 50–60%, гастродуоденальных язв колеблется от 5,5 до 24%, что в 2,6 раз превышает распространенность язвенной болезни желудка и ДПК среди остального населения, которые являются причиной кровотечений у 3,5–24% больных циррозом печени [6,13,14].

Симптоматические язвы пищевода, желудка и две­над­цатиперстной кишки (эзофагогастродуоденальные симптоматические язвы) – группа заболеваний, объединенная общим признаком: образованием язвенного дефекта слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) в ответ на воздействие ульцерогенных факторов. Симптомати­ческие язвы возникают в cтрессовых ситуациях, на фоне других заболеваний или в результате приема лекарств, алкоголя, токсических веществ, у больных пожилого возраста, при тяжелых множественных, сочетанных и комбинированных, черепно–мозговых травмах, а также огнестрельных ранениях, инфекциях и т.д. Ста­тистически наиболее часто встречают­ся стрессовые язвы (около 80%), симптоматические язвы при сердечно–сосудистых заболеваниях обнаруживаются у 10–30%, а реже всего симптоматические язвы встречаются при эндокринных заболеваниях (синдром Золлин­ге­ра–Элли­сона – не более чем у 4 на 1 млн. населения в год). Симпто­матические язвы могут возникнуть при распространенных ожогах, шоке, сепсисе, облучении, инфаркте миокарда, критических состояниях больных с тяжелой легочной, сердечной и печеночной недостаточностью, после обширных операций, особенно нейрохирургических и связанных с трансплантацией органов. В возникновении этих язв большую роль играют активация гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы с последующим увеличением выработки кортикостероидных гормонов. Действие последних вызывает повреждение защитного слизистого барьера, острую ишемию слизистой оболочки желудка и ДПК, повышение тонуса блуждающего нерва, нарушения гастродуоденальной моторики. У кардиологических больных причинами возникновения язв и кровотечений могут быть тяжелая соматическая патология (атеросклероз, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), что приводит к симптоматическим (гипоксическим) язвам, ДВС–синдром и прием медикаментов (непрямые антикоагулянты, тромболитики). В настоящее время установлено, что около 50% язв, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), осложняются кровотечением; около 80% язвенных кровотечений останавливается спонтанно и около 20% продолжаются или рецидивируют после остановки. При этом около 80% рецидивов кровотечений возникают в первые 3–4 дня, а до 10% – приводят к смерти (0,5% у лиц моложе 60 лет, 20% – старше 80 лет). При циррозе печени частота развития гепатогенной гастропатии достигает 50–60%, гастродуоденальных язв колеблется от 5,5 до 24%, что в 2,6 раз превышает распространенность язвенной болезни желудка и ДПК среди остального населения, которые являются причиной кровотечений у 3,5–24% больных циррозом печени [6,13,14]. Симптоматические язвы и эрозии слизистой оболочки пищевода, желудка и ДПК описываются в литературе под различными названиями: «острые язвы», «стрес­совые язвы», «язвы Curling», «язвы Cusching», эрозивный или геморрагический гастрит, лекарственные язвы (стероидные, аспириновые, резерпиновые и т.д.), «exulceratio simplex». При локализации симптоматической язвы в тонкой кишке используют термин «язва Baillie». В зарубежной литературе нередко используется классификация симптоматических язв по J. Guid­vog (1984), по которой различают: 1. Истинные острые изъязвления, развивающиеся после обширных операций или травм, при шоке, почечной, печеночной и легочной недостаточности. 2. Язвы Curling, которые развиваются у больных с ожогами, занимающими обычно не менее 1/3 поверхности тела. 3. Язвы Cusching, возникающие после повреждений головного мозга и нейрохирургических операций. 4. Медикаментозные изъязвления. Приведенная классификация симптоматических язв в известной мере условна, так как в настоящее время все больше исследователей высказываются за универсальность механизма язвообразования независимо от этиологического фактора. Кроме того, еще Selye в 1936 году установил, что симптоматические язвы у экспериментальных животных наблюдаются не только в желудке и ДПК, но и в тонкой и толстой кишке и даже в червеобразном отростке. В литературе описаны симптоматические язвы пищевода, дыхательных путей, мочевыводящих путей, а также стрессовые поражения печени, почек, поджелудочной железы и сердца. При этом, по данным некоторых исследований, симптоматические язвы в 83,2% наблюдений локализовались в желудке, в 35,4% – в ДПК, в 12,4% – в пищеводе, в 3,6% – в тонкой кишке и в 0,8% – в толстой кишке [18,23]. Первые упоминания о симптоматических язвах принадлежат Celsus, наблюдавшего их образование у тяжелораненных во время римских войн. Первое документально подтвержденное описание острой язвы желудка, развившейся после струмэктомии, принадлежит Т. Bil­lro­th (1867). Несколько раньше, в 1805 году, Baillie описал острую язву тонкой кишки. К 60–м годам ХХ века в мировой литературе уже было описано свыше 2 тыс. наблюдений язв желудка и ДПК и около 300 наблюдений острых язв тонкой кишки. В классической работе H. Cushing (1932) впервые был рассмотрен патогенез образования стрессовых язв желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) у 11 больных после операций по поводу опухолей головного мозга, и это связывалось с раздражением гипоталамической области. Многочисленные экспериментальные, клинические и секционные исследования, проведенные впоследствии, подтвердили эту зависимость. Так, было установлено, что раздражение задней доли гипофиза вызывает образование стрессовых язв в желудке и ДПК. При раздражении передней доли гипофиза развиваются истинные язвы желудка. Было установлено, что раздражение гипофиза приводит к значительному снижению рН желудочного сока, причем при раздражении задней доли это снижение выражено больше, а возврат к норме происходит медленнее [18,19]. В настоящее время установлено, что при тяжелой черепно–мозговой травме увеличивается уровень гастрина сыворотки крови. Этот эффект объясняют гиперпродукцией кортикостероидов, уменьшением выработки мукопротеинов, что приводит к снижению резистентности слизистой оболочки желудка на фоне повышенной кислотности желудочного сока. Другим механизмом развития стрессовой язвы при травме головного мозга является увеличение содержания моноаминов (серотонина) и воздействие его на пищеварительный тракт, что приводит к спазму капилляров слизистой оболочки желудка и ее ишемии. В условиях же ишемии даже небольшие количества кислоты способствуют изъязвлению слизистой [9,12,21,22]. В 1942 году T. Curling описал стрессовую язву желудка и ДПК у 10 больных с обширными ожогами. Патогенез таких стрессовых язв связывают с дефицитом белка, нарушением кровообращения, внутрисосудистой микрокоагуляцией и ишемией слизистой оболочки органов пищеварения [2,9]. Дискуссионным является вопрос и о возросшей частоте образования стрессовых язв. По данным ряда авторов, стрессовые язвы клинически проявляются у 1% больных, на вскрытии – обнаруживают у 24% умерших, а при использовании рутинной эндоскопии стрессовую язву диагностируют у 50–100% больных, перенесших сложные, травматичные оперативные вмешательства. При рутинном выполнении гастродуоденоскопии стрессовые язвы были диагностированы у 54–96% тяжелообожженных больных, а у 5–9,8% из них они осложнялись кровотечением. Перфорация стрессовой язвы встречается в 6–7 раз реже и наблюдается у 1,3–2,1% больных [9,16]. При анализе результатов лечения более 500 больных с симптоматической язвой поражения слизистой оболочки желудка выявлялись у 83,2%, ДПК – у 35,4% , пищевода – у 12,4%, толстой кишки – у 0,8% больных, при этом у 35,4% больных симптоматические язвы локализовались одновременно в 2–4 органах [6]. Другой клинической особенностью стрессовых язв является их скрытое течение, когда гастроэнтерологическая симптоматика затушевывается симптомами других заболеваний. При рутинном эндоскопическом исследовании образование симптоматических язв было обнаружено у 70–90% больных после травматичных абдоминальных операций, хотя клинически эти язвы проявлялись не более чем у 3% больных. Патологоанатомы на основании секционного материала указывают, что симптоматические язвы встречаются у 20–50% умерших после операций, хотя до аутопсии наличие симптоматических язв было диагностировано не более чем у 4,2% больных. Следовательно, истинная частота образования симптоматичесикх язв в значительной мере отличается от частоты их диагностики по клиническим про­явлениям [1,27]. Различают 3 типа поражения слизистой оболочки пищеварительной системы при стрессе: 1. Кровоизлияния в слизистую оболочку, которые могут варьировать от мелких петехий до образования сливных полей. 2. Эрозии, характеризующиеся поверхностной деструкцией слизистой оболочки, без проникновения в подслизистый слой. 3. Острые язвы, при которых округлый, как бы «штам­пованный» дефект проникает до подслизистого и даже мышечного слоя стенки органов пищеварительной системы. 4. Некоторые исследователи выделяют четвертый тип симптоматических язв – эзофаго гастро– или дуоденомаляцию, т. е. некроз всех слоев стенки полого органа. Эндоскопическая картина симптоматической язвы довольно характерна. Эрозии и язвы располагаются, как правило, на отечной, гиперемированной слизистой оболочке, отличающейся повышенной ранимостью и склонностью к кровоточивости, покрытой вязкой слизью. Эрозивные поражения, обычно множественные, округлой формы, диаметром до 0,1–0,2 см, иногда сливающиеся в поля диаметром до 2–5 см и более, без четких границ. Иногда такие поля занимают большую часть желудка и ДПК, при этом определяется диффузная кровоточивость практически всей слизистой, которая при контакте с эндоскопом усиливается. Острые язвы чаще бывают округлой, реже овальной формы. Вокруг симптоматической язвы хорошо заметен ярко–красный ободок, но отсутствуют признаки перифокального воспаления, характерного для хронической язвы. Дно симптоматической язвы гладкое, без грануляций, на дне зачастую возможно увидеть кровоточащий сосуд, края дефекта слизистой острые. После остановки кровотечения дно симптоматической язвы становится бледно–серым, с выступающим точечным сосудом темно–коричневого цвета. У одного и того же больного одновременно возможно выявление как поверхностных кровоизлияний и эрозий, так и глубоких осложненных язв. При благоприятных условиях через 10–14 суток происходит восстановление слизистой оболочки, однако у некоторых больных этот процесс затягивается до 21–25 дней и даже 3–6 месяцев [1,22]. Еще в 1957 году N. Nechels и M. Kirsten в эксперименте показали, что кислотопродукция находится в прямой связи с уровнем гиперкапнии и выраженностью метаболического ацидоза, то есть является компенсаторным в отношении нарушений кислотно–щелочного равновесия механизмов. При этом ишемическое повреждение слизистой гастродуоденальной зоны является предрасполагающим фактором, а соляная кислота и пеп­син – фактором производящим. В условиях ишемии слизистой оболочки естественная нейтрализация соляной кислоты становится недостаточной, и даже при обычном уровне кислотной продукции развивается ацидоз слизистой оболочки, которая легко подвергается переваривающему действию пепсина. Эти изменения усугубляются под влиянием солей желчных кислот (дуоденогастральный рефлюкс при нарушениях моторики желудка), к которым ишемизированная слизистая особенно чувствительна. К ишемии присоединяется активация внутрипариетального и внутрипросветного протеолиза, что ограничивает возможность формирования полноценных тромбов в аррозированных сосудах дна язвы. При исследовании кислотопродуцирующей функции желудка после травматичных операций было установлено, что в 1–е сутки после операции рН желудочного содержимого значительно снижался и у 32% больных достигал 1,0 и ниже даже при исходной гипо– и ахлоргидрии. В дальнейшем, при неосложненном течении рН постепенно повышался и достигал дооперационного уровня к 5–7–м суткам после операции. В тех случаях, когда послеоперационный период осложнялся развитием симптоматической язвы, крайне низкие показатели рН удерживались на протяжении 5–7 суток и не нормализовались до 13–15 суток после операции [5,9,11]. Helicobacter pylori играет важную роль в патогенезе гастрита и пептических язв. Было доказано, что у реанимационных больных частота выявления Helicobac­ter pylori выше, чем в контрольной группе (67 и 39%, р Таким образом, H. pylori–инфекция снижает порог развития повреждения слизистой в ранней фазе стресса, но подавляет формирование повреждения в поздней стадии [32]. Из 874 реанимационных больных, находившихся в отделении интенсивной терапии 6 недель, у 76 (8,7%) развился стрессовый гастрит. Анти–Н. pylori Ig А, являющийся независимым фактором риска стрессового гастрита, был найден у всех больных, однако ни у одного не был выявлен анти–Н. pylori Ig G, являющийся маркером хронической H. pylori–инфекции [25]. На основании полученных данных возможно обсуждать более широкое распространение хеликобактериоза среди пациентов со стрессовыми язвами по сравнению с ранее имеющимися представлениями. Выявление хеликобактериоза при стрессовых язвах требует своего дальнейшего изучения. Развитие лекарственных язв связано с приемом ацетилсалициловой кислоты, индометацина, бутадиона, кортикостероидных препаратов, резерпина, цитостатиков и других средств, усиливающих кислотно–пептическую агрессию желудочного сока, нарушающих сли­зеобразование, местные факторы защиты, вызывающих десквамацию и замедление регенерации поверхностного эпителия, расстройства капиллярного кровообращения в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. Вероятность ульцерогенного действия повышается с применением указанных препаратов в больших дозах при длительном лечении ими, тяжелом течении основного заболевания [7,14]. К эндокринным язвам относятся язвенные поражения желудка и ДПК, возникающие при гастринпродуцирующей опухоли – гастриноме, которая локализуется в поджелудочной железе (реже в желудке и нисходящей части двенадцатиперстной кишки) и приводит к резкой гиперпродукции соляной кислоты за счет повышенной выработки гастрина (синдром Золлингера–Эллисона). Эндокринными являются также гастродуоденальные язвы у больных гиперпаратиреозом, образующиеся в результате неблагоприятного действия паратгормона на слизистую оболочку и гиперкальциемии, способствующей увеличению секреции соляной кислоты [13]. К заболеваниям внутренних органов, при которых могут возникать симптоматические язвы, относят хронический гепатит и цирроз печени («гепатогенные» язвы), хронический панкреатит («панкреатогенные» язвы), хронические неспецифические заболевания легких, распространенный атеросклероз (особенно при поражении брюшного отдела аорты), гипертоническую болезнь, сахарный диабет, ревматоидный артрит, эритремию и др. В патогенезе таких поражений важное место занимают нарушения трофики слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта в результате тяжелых сосудистых изменений и гипоксии [13]. Клинически симптоматические язвы характе­ри­зу­ются отсутствием сезонности и четкого чередования пе­риодов обострений и ремиссий. «Стрессовые» и лекарственные гастродуоденальные язвы, а также язвы при заболеваниях внутренних органов нередко протекают малосимптомно. В то же время они отличаются склонностью к осложнениям, в первую очередь к желудочно–кишечным кровотечениям и перфорациям, которые часто оказываются первым симптомом заболевания. При гастродуоденальных язвах у больных с синдромом Золлингера–Эллисона, напротив, отмечаются упорные боли, плохо поддающиеся обычному противоязвенному лечению. Характерна также диарея, которая у ряда пациентов может быть основным (иногда единственным) признаком болезни. У многих больных с синдромом Золлингера–Эллисона гастродуоденальные язвы сочетаются с тяжелым эзофагитом, иногда сопровождающимся формированием пептических язв и стриктур пищевода. Выраженные клинические проявления, устойчивость к проводимой терапии, частые рецидивы, склонность к осложненному течению свойственны также гастродуоденальным язвам у больных гиперпаритиреозом. В распознавании «гиперпаратиреоидных» язв главное место занимает подтверждение диагноза гиперпаратиреоза, который основывается на правильной оценке субъективных симптомов (мышечная слабость, боли в костях, жажда, полиурия), данных дополнительного исследования (повышение содержания кальция и снижение уровня фосфора в сыворотке крови, повышение активности щелочной фосфатазы, признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии и др.) [2,13]. Показания к проведению эндоскопического исследования: 1. Наличие клинических симптомов, указывающих на возможность гастродуоденальных изъяз­влений. 2. Высокий риск образования симптоматических гастродуоденальных язв даже при отсутствии жалоб на органы пищеварения. 3. Признаки кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта. Профилактические эндоскопические осмотры следует чаще проводить больным с высоким риском образования симптоматических гастродуоденальных язв независимо от наличия гастроэнтерологических жалоб. Ургентную гастродуоденоскопию выполняют по неотложным показаниям при появлении у больного симптомов кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта. Современная эндоскопическая аппаратура позволяет проводить исследование даже больным, находящимся в критическом состоянии (в острую фазу инфаркта миокарда, инсульта, в раннем послеоперационном периоде). Эндоскопию в этих случаях назначают при кровотечениях, угрожающих жизни больного. Профилактика симптоматических язв начинается с тщательной подготовки больного к операции, коррекции показателей гомеостаза, нормализации нарушенных функций органов и систем, ликвидации или, по крайней мере, компенсации осложнений и сопутствующих заболеваний. Важнейшее значение имеет адекватное анестезиологическое обеспечение на всех этапах лечения больного. Ожидание операции всегда сопровождается психоэмоциональным напряжением, что может привести к развитию адаптационного синдрома. Нема­ло­важное значение имеет и развивающийся при использовании наркотиков процесс подавления окислительно–восстановительных процессов, описанный в литературе, как «стресс наркотизации». Определенную роль играет и то, что при проведении многокомпонентного наркоза с миорелаксантами крайне сложно поддерживать его адекватную глубину. Зачастую миорелаксанты маскируют пробуждение и восстановление сознания у больного во время операции. Предотвращение развития кровотечений у реанимационных больных является наиболее эффективной стратегией. Основными мерами являются профилактика ишемии стенок желудка и снижение кислотности. Мета–анализ клинических исследований показал, что профилактическая антисекреторная терапия значительно снижает частоту возникновения клинически значимых кровотечений. Таким образом, препараты, которые защищают слизистую желудка от кислоты, уменьшают повреждение и подавляют кислотопродукцию, играют важную роль в предотвращении кровотечений [19,27]. В 70–90–е годы ХХ века для профилактики стресс– повреждения гастродуоденальной зоны достаточно широко применялись Н2–блокаторы. На основании анализа большой выборки больных в критических состояниях в 1992 году D. Cook пришел к заключению о том, что профилактическое применение Н2–блокаторов предотвращает острые эрозивно–язвенные поражения гастродуоденальной зоны значительно эффективнее антацидов и сукралфата. Однако многие авторы указывают на то, что достичь надежного контроля над состоянием гастродуоденальной слизистой при профилактическом применении Н2–блокаторов достаточно проблематично [2,8,16]. Проведенные исследования показывают непродолжительный антисекреторный эффект Н2–блокаторов, обусловленный коротким периодом полувыведения этих препаратов, нестабильность антисекреторного эффекта, проявляющуюся снижением интрагастрального рН меньше 3,5–4, как при болюсном, так и при непрерывном режиме введения препаратов, в том числе и при повышении дозы. Данный факт объясняется возникновением эффекта «усталости Н2–рецепторов» уже на первые сутки от начала терапии. Необходимо обратить внимание еще на одну особенность фармакодинамики Н2–блокаторов, ставящую под сомнение целесообразность их применения для профилактики стресс–язв, а именно – усугубление ишемии желудочной или дуоденальной стенки за счет блокирования Н2–рецепторов артерий подслизистого и мышечного слоев и, как следствие, вазоконстрикции с уменьшением объемной скорости кровотока. Таким образом, Н2–блокаторы у больных в критических состояниях, с одной стороны, снижают интенсивность кислотно–пептической агрессии, но с другой – усиливают локальную ишемию, являющуюся основным патогенетическим фактором стрессового ульцерогенеза [2,8,16]. Помимо этого, применение Н2–блокаторов, особенно в больших дозах, крайне негативно сказывается на дезинтоксикационной функции печени (угнетение системы цитохрома Р450), приводит к усугублению уже имеющейся энцефалопатии, что может проявляться беспокойством, дезориентацией, делирием и галлюцинозами. Следует помнить о возможности отрицательного хроно– и инотропного эффектов, экстрасистолии и атриовентрикулярной блокады, обу­словленных действием Н2–блокаторов [2,8,16]. Очевидно, что появление в широкой клинической практике ингибиторов протонной помпы (ИПП), являющихся наиболее мощными антисекреторными препаратами и обладающих благоприятным профилем безопасности, сразу же привлекло внимание исследователей возможностью профилактического применения этих лекарственных препаратов у больных в критических состояниях. Реальная возможность профилактического применения ИПП у больных в критических состояниях появилась с внедрением в клиническую практику омепразола для парентерального введения. В настоящее время для клинического применения стал доступен еще один представитель ИПП с возможностью парентерального введения – пантопразол (Контролок) [3,4,8]. Пантопразол представляет собой высокоэффективный ингибитор Н+/К±АТФ–азы, снижающий уровень базальной и стимулированной (независимо от вида раздражителя) секреции соляной кислоты в желудке. Как известно, продолжительность действия ИПП зависит от скорости регенерации новых протонных помп, а не от продолжительности нахождения препарата в организме. Среднее время полужизни пантопразола после его однократного внутривенного введения в дозе 40 мг составляет около одного часа. Тем не менее подавление секреции соляной кислоты сохраняется примерно в течение трех суток. Это обусловлено достижением определенного баланса между количеством вновь синтезируемых молекул протонных помп и количеством уже ингибированных молекул. Единичная внутривенная доза пантопразола обеспечивает быструю (в течение 1 часа) дозозависимую ингибицию кислотной продукции: при введении 40 мг – кислотная продукция уменьшается на 86%, 60 мг – на 98%, 80 мг – на 99%, причем уменьшается не только кислотная продукция, но и объем желудочной секреции. После внутривенного введения стандартной дозы пантопразола в 80 мг через 12 часов степень снижения кислотности составляет 95%, а через 24 часа – 79%. У человека полупериод угнетения секреции кислоты после приема лансопразола составляет ~13 часов, омепразола – ~28 часов и пантопразола – ~46 часов. Следова­тельно, пантопразол вызывает самое длительное угнетение секреции кислоты по сравнению с перечисленными ИПП. Это обусловлено специфическим связыванием его с расположенным в 822–м положении цистеином, который погружен в транспортный домен желудочного кислотного насоса. Связывание именно с этой аминокислотой определяет самое длительное действие пантопразола по сравнению с другими ИПП. Это является важным фактором, поскольку восстановление продукции кислоты полностью зависит от самообновления белков протонного насоса [21]. Контролок обладает постоянной линейной предсказуемой фармакокинетикой. При удвоении дозы ИПП, имеющих нелинейную фармакокинетику, их концентрация в сыворотке крови будет либо ниже, либо выше ожидаемой, т.е. она непредсказуема. Это может привести к неадекватному контролю секреции кислоты или оказать влияние на безопасность использования препарата. Отличительной особенностью Контролока является его самый низкий потенциал лекарственного взаимодействия. Способность пантопразола взаимодействовать с другими одновременно введенными препаратами очень мала из–за его низкого аффинитета к метаболизирующему изоферменту цитохрома Р450 и проходящей во II фазе реакции конъюгации. Пантопразол не включается в известные метаболические пути взаимодействия с другими лекарственными средствами, что имеет принципиальное значение для пациентов отделений интенсивной терапии, получающих одновременно большое количество лекарственных препаратов. Metz D. et al. [23] было проведено исследование эффективности использования пантопразола для профилактики повторных кровотечений из пептических язв. Исполь­зовали две дозы пантопразола – 40 мг 1/сут. в течение 3 суток (малая доза) и 40 мг с последующим непрерывным введением (8 мг/ч) в течение 3 суток (большая доза). Частота рецидивов кровотечений в течение 72 часов в обеих группах была почти одинаковой – 12% в группе, получавшей малую дозу, и 13% – большую дозу. Необходимость в переливаниях крови также была одинаковой при обоих видах лечения. Авторы пришли к выводу о том, что «как непрерывное внутривенное вливание пантопразола после инъекции инициирующей дозы, так и повторные его введения одинаково эффективны для профилактики повторного язвенного кровотечения». Для профилактики повторного гастродуоденального кровотечения после его первичной остановки необходимо поддерживать ахлоргидрию, для чего требуются повторные инъекции или постоянная медленная инфузия пантопразола. С этой целью рекомендуется его постоянное внутривенное ведение в средней дозе 8 мг/ч [29,30], Позитивная роль внутривенно вводимого пантопразола для профилактики стресс–язв в отделениях интенсивной терапии была продемонстрирована и в исследовании Aris R. et al. [17], представляющего собой ретроспективный анализ клинического применения внутривенной формы ИПП за 6–месячный период. Из 97% пациентов, имевших высокий риск развития стрессор­ных язв, профилактический эффект на фоне внутривенного введения 40 мг пантопразола один раз в сутки был достигнут почти в 90% случаев. Только в 7% случаев потребовалось лечение по поводу язвенного кровотечения. Очень важным результатом данного исследования явилось отсутствие указаний на неблагоприятные эффекты и значимые взаимодействия внутривенно вводимого пантопразола с лекарственными препаратами, традиционно используемыми с отделениях интенсивной терапии в ургентных ситуациях. Рядом исследователей (исходя больше из теоретических умозаключений) высказывается опасение, что повышение внутрижелудочного pH может усиливать бактериальную колонизацию в ротоглотке и явиться фактором риска развития нозокомиальной пневмонии. Однако работами D. Cook и соавт. [18] доказано, что колонизация бактерий в желудке редко приводит к патологической колонизации бактерий в ротоглотке, и риск развития нозокомиальной пневмонии при применении ингибиторов протонной помпы не увеличивается. Группа ИПП является разнородной по своей эффективности и безопасности. Если сравнить частоту развития побочных реакций, таких как головная боль и диарея, то она максимальна при приеме эзомепразола (6,2 и 3,9%) и минимальна при приеме Контролока (1,3 и 1,5%), то есть Контролок – безопасный ИПП [10,25]. Контролок (пантопразол) – один из препаратов, оказывающих эффективное действие в терапии и в профилактике стрессовых эрозий; быстро всасывается и элиминируется, главным образом с помощью цитохрома Р458 (СУР) 2С19. Контролок обладает меньшим сродством к печеночным изоформам CYP по сравнению с омепразолом или пантопразолом и не взаимодействует с препаратами, метаболизируемыми большинством изоформ CYP. Контролок метаболизируется до неактивных метаболитов, прежде всего с помощью изоформы 2С19 данного семейства микросомальных ферментов CYP2C19, обладающих генотипическим полиморфизмом. Поэтому у некоторых лиц, так называемых метаболитов, фенотипическая экспрессия его активности значительно снижена (у 3–3% белого и африканского населения, у 17–25% азиатов) по сравнению с теми лицами, у которых отмечается нормальная активность этого фермента (нормальные метаболиты). Несмотря на более медленный метаболизм Контролока в данной суб­популяции, коррекции дозировки не требуется. Кон­тролок не нарушает фармакокинетику основных препаратов, метаболизируемых изоформами CYP, которые, в свою очередь, не оказывают влияния на фармакокинетические свойства этого препарата. Кроме того, изоформы CYP, активируемые потреблением этанола, распространенного этиологического фактора заболеваний печени, не участвуют в метаболизме Контролока. Контролок снижает выделение соляной кислоты посредством необратимого ингибирования протонного насоса слизистой оболочки желудка. Этот механизм обеспечивает относительное преимущество перед антацидными препаратами и антагонистами гистаминовых Н2–рецепторов, включая более длительную продолжительность действия, что позволяет принимать Конт­ролок всего один раз в сутки; при необходимости дозу препарата можно увеличить. Контролок обеспечивает надежный и предсказуемый результат любой комбинированной терапии кислотозависимых заболеваний [10,25,28]. Основные достоинства препарата Контролок в лечении больных с желудочно–кишечными кровотечениями: 1) в 4 раза уменьшается необходимость в хирургическом вмешательстве; 2) в 3 раза снижается риск повторного желудочно–кишечного кровотечения; 3) в 2 раза сокращается длительность госпитализации; 4) Кон­­тро­лок оказывает минимальное действие на систему цитохрома Р 450, что обеспечивает самый низкий потенциал лекарственного взаимодействия в классе ингибиторов протонного насоса; 5) Контролок обеспечивает надежный и предсказуемый результат в любой комбинированной терапии кислотозависимых заболеваний, а также эффективную профилактику повторных желудочно–ки-шечных кровотечений. Отсутствует лекарственное взаимодействие пантопразола с кофеином, карбамазепином, дигоксином, глибенкламидом, метопрололом, нифедипином, варфарином, что особенно важно для больных кардиологического профиля. Профилактическое лечение больных из групп высокого риска целесообразно для предупреждения развития острых эрозий и язв и возникновения кровотечений. Основная цель профилактического лечения Контро­ло­ком – ингибирование образования соляной кислоты в париетальных клетках слизистой оболочки желудка и предотвращение кровотечений, а также выздоровление больных. В зависимости от клинической ситуации Конт­ролок в таблетках может назначаться по 20–160 мг в сутки в 1 или 2 приема. Клиническими преимуществами применения Контролока в лечении язвенной болезни желудка и ДПК, гепатогенных язв является минимальный риск побочных эффектов со стороны ЖКТ (минимальный риск гипергастринемии, диареи и др.), а также со стороны других органов и систем, где также расположены протонные помпы (дистальные отделы кишечника, эпителий желчных ходов, почечные канальцы, нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты, эпителий роговицы, митохондрии сердца и печени, остеокласты, сосуды гладких мышц и другие), которые являются потенциальными мишенями для неселективных ИПП. При обострении хронического панкреатита (ХП) важно обеспечить функциональный покой поджелудочной железы (ПЖ), что оптимально достигается применением ИПП. В частности, при назначении Контролока (пантопразола) наблюдается эффективное снижение кислотности желудочного сока, при этом снижается закисление в просвете ДПК, уменьшается выделение секретина и в определенной мере холецистокинина, гормонов желудоч­но–ки­шечного тракта, стимулирующих функцию ПЖ. На этом фоне значительно замедляется скорость и падает объем панкреатической секреции, вследствие чего уменьшается внутрипротоковое и тканевое давление в железе, значительно снижается интенсивность болевого синдрома. В клинической практике Контролок (пантопразол) выгодно отличается от других препаратов группы ИПП. У большинства пациентов с обострением ХП в ответ на внутривенное введение препарата положительная клиническая динамика наблюдается уже в первые сутки. Кроме того, благодаря высокому качеству и спектру дозировок Контролока (пантопразола) можно использовать ступенчатую терапию ХП с плавным переходом от парентерального введения препарата к использованию таблетированных форм, индивидуально подбирая эффективную дозу пациентам с различной степенью выраженности обострения ХП. Безопасность Контролока (пантопразола) особенно актуальна при сочетанной патологии ЖКТ (например, ХП и гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)) для проведения длительной поддерживающей терапии и терапии по требованию. ИПП имеют единый механизм действия, сравнимый по клиническому эффекту, но различаются по скорости и особенностям активации в зависимости от внутриклеточного рН (так называемая рН–селективность), продолжительности и выраженности кислотоснижающего эффекта, особенностям метаболизма в системе цитохрома Р450, побочным эффектам и профилю безопасности. Все ИПП проходят всасывание в кишечнике в виде пролекарства, которое активируется внутриклеточно в кислой среде (рН 0,8–1,0) секреторных канальцев париетальных клеток. Образующийся при этом циклический сульфенамид обеспечивает блокаду кислотной продукции клеток путем взаимодействия с протоновой помпой. Скорость этого превращения, а следовательно, быстрота наступления кислотоснижающего эффекта у разных ИПП неодинакова и зависит от уровня внутриклеточного рН. При этом линия ИПП в порядке уменьшения этого показателя выглядит следующим образом: рабепразол > омепразол = ланзопразол > пантопразол. Так, снижение скорости активации пантопразола в 2 раза отмечается при рН 3,0; омепразола, эзомепразола и ланзопразола – при рН 4,0; рабепразола – при рН 4,9. Таким образом, при рН 1,0–2,0 все ИПП действуют одинаково быстро. Однако при внутриклеточном рН 3,0 скорость активации пантопразола снижается, а при рН 4,0 это соединение практически не переходит в активную форму. Для омепразола, эзомепразола и ланзопразола аналогичные состояния наблюдаются при рН 4,0 и 5,0 соответственно. Рабепразол образует активную форму в диапазоне рН от 1,0 до 4,0, ее образование снижается наполовину лишь при рН 4,9–5,0. Из этого следует, что пантопразол является наиболее, а рабепразол – наименее рН–селективным ИПП. Среди практических врачей распространено мнение, что такая низкая рН–селективность рабепразола является его преимуществом. Однако, по мнению многих исследователей, это, скорее, существенный недостаток препарата. Дело в том, что, кроме париетальных клеток, мишенями для неселективных ИПП могут стать другие клетки, в которых продуцируются H+/K+–ATФазы – эпителий дистальной кишки, желчных ходов, почечных канальцев, эндотелий сосудов гладких мышц, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты и др. Это значит, что неселективные ИПП могут оказывать нежелательные побочные эффекты в виде торможения клеточных функций. Например, рабепразол, реализуясь в лизосомах клеток неспецифической иммунной системы, составляющей первую линию защиты против бактериальных и вирусных инфекций, приводит к повышению частоты инфекционных и воспалительных побочных эффектов (риниты, фарингиты, ОРВИ) до 2–5%. В отличие от рабепразола наилучшие результаты по переносимости среди ИПП показывает пантопразол: при его приеме незначительные побочные эффекты зафиксированы только у 1,1% пациентов. Извест­но, что пантопразол – единственный из всех ИПП вызывает необратимую блокаду протоновой помпы, а не временное прерывание химической связи; при этом кислотность восстанавливается за счет синтеза новых протоновых помп. Поэтому время для возобновления исходной кислотопродукции составляет для ланзопразола около 15 ч, для омепразола и рабепразола – около 30 ч, для пантопразола – примерно 46 ч. То есть пантопразол имеет дополнительное преимущество в виде наиболее продолжительного кислотоснижающего эффекта. Кроме того, в отличие от других ИПП пантопразол имеет наиболее низкую аффинность к печеночной цитохром–Р450–ферментной системе. При одновременном применении нескольких препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р450, их эффективность может меняться. Пантопразол не влияет на активность цитохрома Р450, поэтому не дает клинически значимых перекрестных реакций с другими лекарственными средствами. Это значительно расширяет область его применения с достижением хорошего профиля безопасности [15,25]. Таким образом, высокая вероятность развития эрозивно–язвенных поражений и желудочно–кишечных кровотечений требует от врача повышенного внимания к пациентам из группы риска и проведения профилактических мероприятий. Наиболее высокую и доказанную эффективность имеет назначение ИПП. Применение Контролока с этой целью необходимо как на амбулаторном этапе ведения пациентов, так и в условиях стационара.

Литература 1. Аруин Л. И., Капулер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998, с. 165–222. 2. Васильев Ю.В. Терапия и профилактика эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциируемых со стрессовыми ситуациями.– РМЖ. том 18. №28 (392).–2010.1728–1731 3. Восканина С.Э. и соавт. «Эффективность пантопразола в профилактике острых эрозивно–язвенных поражений верхних отделов желудочно–кишечного тракта и острого панкреатита после обширных внутрибрюшных операций.– РМЖ № 18, 2010 г. 4. Гельфанд Б. Р. и соавт. Профилактика стресс–язв у больных в критических состояниях. Методические рекомендации РАСХИ. 2004. 5. Гостищев В. К., Евсеев М. А. Антисекреторная терапия как составляющая часть консервативного гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Хирургия, № 8, 2005г., с. 52–57. 6. Гостищев В. К., Евсеев М. А. Гастродуоденальные кровотечения язвенной этиологии. Руководство для врачей. М., 2008, 380 с. 7. Евсеев М. А. Нестероидные противовоспалительные препараты и пищеварительный тракт. М., 2008, 194 с. 8. Евсеев М.А. Профилактика стрессового эрозивно–язвенного поражения гастродуоденальной зоны у пациентов в критических состояниях Русский медицинский журнал, 25 декабря 2008 г, том 16, № 29, 9. Ефименко Н. А., Лысенко М. В., Асташов В. Л. Кровотечение из хронических гастродуоденальных язв: современные взгляды и перспективы лечения. Хирургия, 2004, № 3, с. 56 – 59. 10. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М., «Академкнига», 2001, 304 с. 11. Костюченко А. Л., Гуревич К. Я., Лыткин М. И. Интенсивная терапия послеоперационных осложнений. СПб., 2000, 575 с. 12. Кубышкин В. А., Шишин К. В. Эрозивно–язвенное поражение верхних отделов желудочно–кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. Consilium medicum, 2004, № 1, с. 29–32. 13. Наумов А.В. и соавт. Острые поражения гастродуоденальной слизистой оболочки в терапевтической клинике: мониторинг и методы лечения Доктор. Ру №1 (52).– 2010.–50–54 14. Ройтберг Г.Е., Полунина Т.Е. Лекарственные поражения гастродуоденальной зоны Экспериментальная и клиническая гастроэнтерологоя 2002.–№3.–с. 9–13 15. Скотников А.С., Наумов А.В., Верткин А.Л. Особенности профилактики острых гастродуоденальных поражений в терапевтической клинике Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. №3.–2010.– с. 1–5 16. Столпман Н., Метц Д. С. Патофизиология и профилактика стрессовых язв у послеоперационных больных. РМЖ, 2005, том 13, № 25, с. 1668–1674. Ahmed Т. Update on treatment of stress–related bleeding in critically ill patients. Resident Reporter, 2000;5:71–75. 17. Aris R., Karlstadt R., Paoletti V. et al. Intermittent intravenous pantoprazole achieves a similar onset time to pH > 4.0 in ICU patients as continuous infusion h3–receptor antagonist, without tolerance. Abstr. Am. J. Gastroenterol., 2001; 96: S48. 18. Cook D.J., Fuller H.D., Guyatt G.H. et al.: Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N Engl J Med 1994; 330: 377–381. 19. Cook D.J., Reeve B.K., Guyatt G.H. et al: Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: Resolving discordant meta–analyses. JAMA 1996; 275: 308–314. 20. Halm U, Halm F, Thein D, Mohr FW, Mossner J. Helicobacter pylori infection: a risk factor for upper gastrointestinal bleeding after cardiac surgery? Crit Care Med 2000;28:110– 3. 21. Fennerty M.B.: Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient. Rationale for therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30: S351–S355. 22. Kauffman GL, Conter RL. Stress ulcer and gastric ulcer. In: Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham KT, Zelenock GB, Lillemoe KD, editors. Surgery: scientific principles and practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott–Raven;1997. p. 773–88. 23. Metz D. C. et al. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95, 3: 626–633. 24. Morgan D.G., Jain A., Bednarowski C. Utilization of IV ranitidine and IV pantoprazole in the intensive care unit of a university teaching centre. Abstr. Gastroenterology 2001; 120: A1309. 25. Riester KA, Peduzzi P, Holford TR, Ellison III RT, Donta ST. Statistical evaluation of the role of Helicobacter pylori in stress gastritis: applications of splines and bootstrapping to the logistic model. J Clin Epidemiol 1997;50:1273– 9. 26. Robertson MS, Cade JF, Clancy RL. Helicobacter pylori infection in intensive care: increased prevalence and a new nosocomial infection. Crit Care Med 1999;27:1276– 80. 27. Silen W. The prevention and management of stress ulcers. Hosp Pract 1980;15:93 – 100. 28. Sharma V.K., Howden C.W. High dose IV PPI is less costly than standard medical management fir preventing acute recurrence of peptic ulcer hemorrhage after endoscopic therapy – a cost–minimization analysis. Gastroenterology 2001; 120: A251. 29. Sharma V.K., Leontiadis G.I., Howden C.W. Intravenous proton pump inhibitors for peptic ulcer hemorrhage: meta–analysis of randomised controlled trials allowing endoscopic treatment. Gastroenterology 2001; 120: A248. 30. Somberg L., Karlstadt R., Gallagher K. et al: Intravenous pantoprazole rapidly achieves pH>4.0 in ICU patients without the development of tolerance. Abstr. Gastroenterology 2001;120: A838 31. Yamamoto N, Sakagami T, Fukuda Y, et al. Influence of Helicobacter pylori infection on development of stress–induced gastric mucosal injury. J Gastroenterol 2000;35:332 – 40.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

www.rmj.ru


Смотрите также